[发明专利]枸橼酸他莫昔芬片

说明书

技术领域

本申请涉及一种片剂，具体地，是枸橼酸他莫昔芬包合物片剂。

背景技术

他莫昔芬( tamoxifen, TAM) 是一种非甾体类复合物, 1977 年被美国食品药物管理委员会批准用于绝经后妇女转移性乳腺癌的治疗。经过近三十年的应用历史, 现也用于预防乳腺癌的发生。TAM 属于第一代选择性雌激素受体调节剂( selective estrogen receptor modulators, SERMs) , 具有雌激素激动和拮抗雌激素的双重作用, 这种作用取决于不同的种系、组织和基因表达类型, 在不同的靶器官或靶细胞有不同的作用。如在乳腺组织TAM产生拮抗雌激素的作用, 而在子宫和骨组织则产生雌激素激动作用。TAM通过和雌激素竞争靶细胞胞质中的雌激素受体( estrogen receptor, ER) , 形成复合物, 进入胞核, 使胞质内能与雌激素结合的ER 减少, 此复合物在胞核储留的时间较长, 胞质ER 无从补充, 导致胞质受体减少、耗竭, 最终表现为持久的雌激素拮抗作用。

雌激素抑制剂枸橼酸他莫昔芬用于治疗各类乳腺癌, 尤其适用于雌激素受体和孕酮受体阳性以及前列腺特异性抗原水平较低的绝经后乳腺癌妇女患者。该药不仅可以推迟乳腺癌复发或延长病人的存活期, 而且可显著减少侧乳腺癌发生的危险性, 副作用甚少。

枸橼酸他莫昔芬目前主要有片剂、胶囊、注射剂等剂型供临床使用，这些剂型在胃肠道溶出度较差，生物利用度不高。CN1389199A公开了一种枸橼酸他莫昔芬缓释片，CN1654037A公开了一种枸橼酸他莫昔芬分散片。然而这种制剂成本高、生物利用度低，不能很好地应用于临床。

发明内容

本发明为了解决现有枸橼酸他莫昔芬制剂生物利用度低的缺点，发明了枸橼酸他莫昔芬包合物片剂。

包合物具有以下优点：掩盖不良臭味，降低刺激性；增加药物溶出度与生物利用度；提高药物稳定性 。

申请人发现，现将枸橼酸他莫昔芬制备成包合物，再结合特定的辅料制备成片剂，具有稳定性高、崩解速度快和生物利用度高的优点。

本申请提供一种枸橼酸他莫昔芬的片剂，其中包括：

枸橼酸他莫昔芬包合物                              20.5份

填充剂                                                        18.5份

3%聚乙烯吡咯烷酮95%的乙醇溶液         11份

粘合剂                                                        8份

崩解剂                                                        27份

润滑剂                                                        4.6份

在本申请中，选用特定辅料制备枸橼酸他莫昔芬包合物片剂。其中所述填充剂为淀粉和微晶纤维素的组合物，二者重量比例为5.1:2.9，粘合剂选自海藻酸钠，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠的组合物，二者重量比例为3.3:4.7，润滑剂选自微粉硅胶。实验证明，并非任意药学常规辅料都适合制备枸橼酸他莫昔芬包合物片剂，选用此特定辅料制备得到的枸橼酸他莫昔芬包合物片剂在崩解速度、稳定性、溶出度等方面的效果远远好于其他辅料制备得到的枸橼酸他莫昔芬包合物片剂。

枸橼酸他莫昔芬包合物包括活性成分和包合材料，活性成分为枸橼酸他莫昔芬，包合材料为α-环糊精。活性成分与包合材料的重量比例为1:2。实验证明，β-环糊精，羟基β-环糊精，羟丙基β-环糊精制备得到的枸橼酸他莫昔芬包合物在崩解速度、稳定性、溶出度等方面效果远远次于α-环糊精制备得到的包合物。

不同包合材料对枸橼酸他莫昔芬包合物的影响

试验方法参照2010版中国药典二部规定的方法。

枸橼酸他莫昔芬包合物的制备方法包括：

（1）在水或含水乙醇介质中，按一定比例，将枸橼酸他莫昔芬与α-环糊精反应，将所得溶液经微孔滤膜过滤至澄清，从混合物中分离出包合物；或

（2）以固体形式，将枸橼酸他莫昔芬与α-环糊精反应；或

（3）枸橼酸他莫昔芬与α-环糊精反应进行高能研磨。

本发明所述计量均为重量。

本发明所述片剂的处方为（按重量计）：