[发明专利]瑞替加滨中间体的制备方法和瑞替加滨的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物技术领域，尤其涉及一种瑞替加滨中间体的制备方法和瑞替加滨的制备方法。 

背景技术

瑞替加滨，化学名称为2-氨基-4-（4-氟苄基氨基）-1-乙氧基羰基氨基苯，具有式（I）结构： 

式（I）。 

瑞替加滨为合成的氨基吡啶类似物，具有诸如抗惊厥、解热和止痛的活性，可阻断钠和钙电流，增强神经元细胞中GABA所诱导的电流等。 

2-氨基-5-[(4-氟苄基)氨基]-1-硝基苯是合成瑞替加滨的重要中间体，如式（II）所示： 

式（II）。 

现有技术公开了多种2-氨基-5-[(4-氟苄基)氨基]-1-硝基苯的制备方法，如美国专利US5384330A公开了用二甲苯做溶剂，用酸离子交换剂（Nafion）催氟苯甲醛与2-硝基-1,4-苯二胺反应得到亚胺，然后用硼氢化钠将所述亚胺还原，得到2-氨基-5-[(4-氟苄基)氨基]-1-硝基苯。但是，该反应使用的溶剂毒性较大，沸点较高不易除去，而且Nafion催化剂昂贵，国内不易购得。 

世界专利WO2012/098075首先使氟苯甲醛与2-硝基-1,4-苯二胺在异丙醇中发生反应得到亚胺，然后用硼氢化钠将所述亚胺还原，得到2-氨基-5-[(4-氟苄基)氨基]-1-硝基苯，反应过程如下： 

该方法无需使用二甲苯等有毒溶剂，但是，该方法的收率较低，仅为79%～85%。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种瑞替加滨中间体2-氨基-5-[(4-氟苄基)氨基]-1-硝基苯的制备方法，本发明提供的制备方法经济环保，产率较高。 

本发明提供了一种瑞替加滨中间体的制备方法，包括以下步骤： 

对氟苯甲醛与2-硝基-1,4-苯二胺在醇溶剂中，在还原剂的作用下发生反应，得到2-氨基-5-[(4-氟苄基)氨基]-1-硝基苯，所述还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠。 

优选的，所述醇溶剂为含有1-10个碳原子的醇溶剂。 

优选的，所述醇溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或正丁醇。 

优选的，所述对氟苯甲醛与2-硝基-1,4-苯二胺的摩尔比为1～1.5:1。 

优选的，所述三乙酰氧基硼氢化钠与所述2-硝基-1,4-苯二胺的摩尔比为1～5:1；所述氰基硼氢化钠与所述2-硝基-1,4-苯二胺的摩尔比为0.05～0.3:1。 

优选的，所述反应温度为-20℃～100℃，所述反应时间为6h～30h。 

本发明还提供了一种瑞替加滨的制备方法，包括以下步骤： 

对氟苯甲醛与2-硝基-1,4-苯二胺在醇溶剂中，在还原剂的作用下发生反应，得到2-氨基-5-[(4-氟苄基)氨基]-1-硝基苯，所述还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠； 

2-氨基-5-[(4-氟苄基)氨基]-1-硝基苯在催化剂的作用下被氢气还原，得到瑞替加滨第二中间体； 

所述瑞替加滨第二中间体与氯甲酸乙酯在二异丙基乙胺的作用下发生反应，得到瑞替加滨。 

优选的，所述醇溶剂为含有1-10个碳原子的醇溶剂。 

优选的，所述醇溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或正丁醇。 

优选的，所述三乙酰氧基硼氢化钠与所述2-硝基-1,4-苯二胺的摩尔比为1～5:1；所述氰基硼氢化钠与所述2-硝基-1,4-苯二胺的摩尔比为0.05～0.3:1。 

与现有技术相比，本发明直接使对氟苯甲醛与2-硝基-1,4-苯二胺在醇溶剂中，在还原剂的作用下发生反应，得到2-氨基-5-[(4-氟苄基)氨基]-1-硝基苯，所述还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠。本发明使对氟苯甲醛与2-硝基-1,4-苯二胺在醇溶剂和三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠的作用下一锅法发生还原胺化反应，制备得到2-氨基-5-[(4-氟苄基)氨基]-1-硝基苯，无需使用有毒溶剂和昂贵的催化剂，经济环保、成本较低，而且无需复杂的后处理。同时，本发明以三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠作为还原剂，一锅法反应较为完全，大大提高了目标产物的产率。实验表明，本发明提供的制备方法的产率可达90%以上。 

具体实施方式

本发明提供了一种瑞替加滨中间体的制备方法，包括以下步骤： 

对氟苯甲醛与2-硝基-1,4-苯二胺在醇溶剂中，在还原剂的作用下发生反应，得到2-氨基-5-[(4-氟苄基)氨基]-1-硝基苯，所述还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠。