[发明专利]一组格尔德霉素衍生物及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及一组格尔德霉素（Geldanamycin,GA）衍生物及其应用，尤其涉及一组17-位单取代和17,19-位双取代格尔德霉素衍生物及其在制备抗肿瘤药物方面的应用，还涉及所述化合物的抗肿瘤药物组合物，属于有机化合物合成技术领域。

背景技术

格尔德霉素（Geldanamycin,GA）最早在1970年从吸水链霉菌（Streptomyces hygroscopicus）发酵液中分离得到，属于苯醌安莎霉素。GA具有抗菌、抗原虫、抗炎、抗肿瘤和抗病毒等生物活性。其抗肿瘤作用是近年来关注的热点之一。

GA发挥抗肿瘤作用的靶点是热休克蛋白90（Heat shock protein90,Hsp90），它通过竞争性结合Hsp90N末端ATP/ADP结构域，特异性地抑制Hsp90所必需的ATP酶活性，从而改变Hsp90构象，抑制Hsp90分子伴侣功能。Hsp90失活后，依赖Hsp90的众多信号转导系统的成员被泛素化降解，从而产生抑制增殖、诱导细胞凋亡等一系列效应。

格尔德霉素具有广谱的抗肿瘤作用，但由于其水溶性较差，体内分布无特异性，尤其是肝毒性较强，严重影响了其作为新药进行开发。经检索，利用在GA分子17-位和（或）19位引入不同的取代基，维持或增加其原有抗肿瘤活性的同时，以降低其肝毒性的专利及文献还未见报道。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明要解决的问题是提供一组17-位单取代和17,19-位双取代格尔德霉素衍生物及其在制备抗肿瘤药物方面的应用。

本发明所述的格尔德霉素衍生物，其特征在于：所述衍生物是一组17-位单取代或17,19-位双取代格尔德霉素衍生物，其结构通式如式（Ⅰ）所示：

其中：

R¹为通过不含或含有1-2个碳的直链或支链、不含或含有醚键、酯键或酰胺键的连接部分，另一端连有脂肪环或芳香环状结构的基团；环状结构部分允许带有烃基、卤素、羟基、氨基、硝基、甲氧基、三氟甲氧基、氰基、羧基、磺酸基或磷酸基，或者是其酯或盐的其中之一或者多个的组合；

R²为H、与R¹相同或不同的取代基；

X为H、NH、O、S、F、Cl、Br、I或CH₂。

上述格尔德霉素衍生物中，优选的方式是：

R¹为通过含有1-2个碳的直链的连接部分，另一端连有脂肪环或芳香环状结构的基团；环状结构部分允许带有烃基、卤素、羟基、氨基、硝基、甲氧基、三氟甲氧基、氰基、磺酸基其中之一或者多个的组合；

R²为H、与R¹相同或不同的取代基；

X为H、NH、I或CH₂。

上述格尔德霉素衍生物中，再优选的方式是：

R¹为通过含有1-2个碳的直链的连接部分，另一端连有芳香环状结构的基团；环状结构部分允许带有烃基、卤素、羟基、氨基、硝基、甲氧基、三氟甲氧基、氰基、磺酸基其中之一或者多个的组合。

R²为H、与R¹相同的取代基；

X为H、NH或I。

上述格尔德霉素衍生物中，最优选的方式是：

R¹为4-甲氧基苯甲胺基、3,5-二氟苯甲胺基、4-氯苯甲胺基、4-甲基苯甲胺基、4-氰基苯甲胺基、3-硝基苯甲胺基、4-羟基苯甲胺基、4-氨基苯甲胺基、4-甲磺酰基苯甲胺基、4-三氟甲氧基苯甲胺基、4-氯-3-吡啶甲胺基、4-溴苯乙胺基或2-甲氧基苯乙胺基；

R²为H；

X为H或I。

上述格尔德霉素衍生物中，优选出的格尔德霉素衍生物是：

17-（4-甲氧基苯甲胺基）-17-去甲氧基格尔德霉素（A1）、17-（4-氨基苯甲胺基）-17-去甲氧基格尔德霉素（A8）、17-（4-甲磺酰基苯甲胺基）-17-去甲氧基格尔德霉素（A9）、17-（2-甲氧基苯乙胺基）-17-去甲氧基格尔德霉素（A13）、17-（4-氯-3-吡啶甲胺基）-19-碘代-17-去甲氧基格尔德霉素（A14）或17-炔丙胺基-19-（3,5-二三氟甲基苯基）-17-去甲氧基格尔德霉素（A15）。

上述格尔德霉素衍生物中，最优选的格尔德霉素衍生物是：