[发明专利]一种芳杂氧乙酰肼类衍生物及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种衍生物及其制备方法与应用，具体涉及一种芳杂氧乙酰肼类衍生物及其制备方法与应用，属于医药技术领域。

背景技术

流行性感冒(流感)是一种严重威胁人类生命健康的呼吸道传染病，具有致病性强、流行范围广和传播快等特点，感染流感后病人的主要症状有发热、头痛、肌痛，以及咳嗽、鼻炎和咽喉痛等典型呼吸系统症状。流感病毒是单股负链的RNA病毒，属于正黏病毒科。根据流感病毒基质蛋白和核蛋白的抗原性不同，可将其分为A、B、C(或者甲、乙、丙)三个不同的亚型。C型流感病毒很少引起疾病，A型流感病毒和B型流感病毒几乎每年都会引起季节性流感，而只有A型流感病毒能够引起流感的大流行。根据A型流感病毒两种主要的表面糖蛋白血凝素(HA)和神经氨酸酶(NA)的抗原性不同，可将该亚型病毒进一步分为9个NA(N1～N9)亚型和16个HA(H1～H16)亚型。

目前，临床上用于流感的预防与治疗的药物包括M2离子通道抑制剂和神经氨酸酶抑制剂。其中，M2离子通道抑制剂只对A型流感有效，对B型流感病毒无效。该类药物的耐药性问题已经非常严重，几乎所有流感病毒株都对该类药物产生了高度的耐药性，且还会造成严重的中枢神经系统副作用。神经氨酸酶抑制剂对A型流感病毒和B型流感病毒感染都有效。神经氨酸酶抑制剂因其较高的疗效和较好的安全性，是抗流感病毒药物研发的重大进步，是目前预防和治疗流感的首选药物。但是随着复制过程中相关靶点的快速变异，流感病毒对这些药物也产生了不同程度的耐药性。因此，研发新型高效的抗流感病毒药物具有重要意义。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供了一种芳杂氧乙酰肼类衍生物，本发明还提供该化合物的制备方法及应用。

本发明的技术方案如下：

一、芳杂氧乙酰肼类衍生物

一种芳杂氧乙酰肼类衍生物，或其药学上可接受的盐、酯或前药，结构通式Ⅰ如下：

其中，

Ar为结构多样的五元或六元芳杂环；当a=1时，X₁,X₂,X₃,X₄,X₅各自独立地为O,S,N，NH或CH；当a=0时X₁,X₂,X₃,X₄各自独立地为O,S,N，NH或CH；

杂环Ar任选被(C_1-4)烷基、(C_3-7)环烷基、(C_3-7)环烷基-(C_1-3)烷基取代，其中所述烷基、环烷基或环烷基烷基可被-OH单取代；

Y选自O或S；

Z选自N=CH或NHCO；

Ar¹、Ar²、Ar³各自独立地为苯基、苯基甲基、5-或6-元芳杂环、稠合的苯基-不饱和的或饱和的5-或6-元碳环、稠合的苯基-(不饱和的或饱和的5-或6-元碳环)甲基、或稠合的苯基-5-或6-元芳杂环；所述的苯基、苯基甲基、芳杂环、稠合的苯基-碳环、稠合的苯基-(碳环)甲基或稠合的苯基-芳杂环各自依次任选被1至5个下列的取代基所取代：

(C_1-6)烷基、(C_3-7)环烷基、(C_3-7)环烷基-(C_1-3)烷基、(C_2-6)链烯基、O-(C_1-4)烷基、S-(C_1-4)烷基、卤素、CF₃、OCF₃、OH、NO₂、CN、任选被C_1-6烷基或硝基取代的苯基、任选被C_1-6烷基或硝基取代的苯基甲基、SO₂NH₂、SO₂-(C_1-4)烷基、C(O)NH₂、C(O)OR¹、NR²R³、吗啉或1-吡咯基，其中R¹是H或(C1-4)烷基，以及其中R²和R³各自独立是H或(C1-4)烷基；其中所述取代基是空间相容的。

优选的，本发明通式I化合物结构通式Ia、Ib如下：