[发明专利]中氮茚甲酰甲基对甲磺酰胺苯乙胺衍生物及其医药用途

说明书

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一类中氮茚甲酰甲基对甲磺酰胺苯乙胺衍生物及其医药用途。

背景技术

心血管疾病，如高血压、冠心病、心律失常等已成为危害人类健康的主要疾病。严重的心律失常，如快速型室性心动过速（VT）、室颤（VF）、以及心脏猝死（SCD）是心血管疾病死亡的重要原因。

目前在临床上使用和开发中的抗心律失常药物按Vanghan williams分类法可分为四大类：Ⅰ类是钠通道阻滞剂；Ⅱ类是β受体阻滞剂；Ⅲ类是选择性延长心肌动作电位时程（APD）和有效不应期（ERP）的药物；Ⅳ类是钙通道阻滞剂。Ⅲ类抗心律失常药选择性阻滞心肌钾通道，是目前抗心律失常药物的研究热点。目前正处于临床前或临床研究阶段的Ⅲ类抗心律失常化合物有：E-4031,Sematilide，KCB-328，Way1233980,Risotilide Way-123223,UK-66914,CK-216,Way-12597等。其中多非利特（Dofetilide）已上市。这些药物对VT和VF均有效。但近年来研究结果表明虽然Ⅲ类抗心律失常药物在临床上显示了良好的抗心律失常作用，但其致心律失常的副作用（主要是尖端扭转型心动过速，torsade de points,TdP），仍是一个很严重的问题，限制了Ⅲ类抗心律失常药在临床上的广泛应用。多非利特（Dofetilide）目前临床应用表明较为安全有效，但动物实验表明其具有上述副作用，故具有在临床上出现上述副作用的潜在可能性。

目前，人们多采用合用钙通道阻滞剂的方法来改善因使用Ⅲ类抗心律失常药而带来心律失常的副作用。钙离子是机体含量较多的5大元素之一，对维持机体生命活动有极为重要的作用。L-型钙离子通道是膜电压依赖型离子通道，电导量大，失活缓慢，主要分布在心肌和血管平滑肌。心肌细胞活动电位发生时，L-钙离子通道开放，导致钙离子从胞外流入胞内。流入的钙离子与胞内钙库表面的Ryn受体结合，导致钙离子向胞内释放Na⁺-Ca²⁺交换是由电化能量平衡所决定，伴随活动电位发生，细胞内电位为正时，Na⁺-Ca²⁺交换为细胞内钠离子与细胞外钙离子一时性交换，由于胞内钙离子浓度增加，很快又恢复为胞内钙离子与胞外钠离子的交换模式。Na⁺-Ca²⁺交换通道是ATP非依赖性蛋白，静息状态下从细胞内通过Na⁺-Ca²⁺交换的方式不断地向细胞外排出钙离子，以保持细胞内较低的钙离子浓度。在心肌缺血的情况下，Na⁺-Ca²⁺交换的功能低下，导致细胞内钙离子浓度增加。胞内钙离子浓度增加可引起心律失常、心肌抑制或坏死。钙离子通道阻滞剂已被广泛用于治疗高血压或其它循环系统失调的疾病，治疗心血管疾病时合用钙离子拮抗剂可减少心脑血管意外及死亡的发生，增加治疗的安全性及有效性。

发明内容

本发明在多非利特（Dofetilide）的结构基础上保留了一个甲磺酰胺基团，而另一部分用2-苯基-3-中氮茚甲酰甲基所取代，提供了一类含中氮茚母核的中氮茚甲酰甲基对甲磺酰胺苯乙胺衍生物，在保留Ⅲ类抗心律失常药物活性的基础上引入钙拮抗活性，得到了一类具有Ⅲ/Ⅳ类活性的复合型抗心律失常药物，克服了上述现有技术中Ⅲ类抗心律失常药物存在的副作用。

本发明具体技术方案如下：

一类具有如下结构通式的中氮茚甲酰甲基对甲磺酰胺苯乙胺衍生物或其可药用盐：