[发明专利]一种伊潘立酮的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种医药的合成方法，尤其是一种伊潘立酮的制备方法。

背景技术

伊潘立酮，结构如式（Ⅰ）所示，化学名称为1-[4-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯基]乙酮。

                                       （Ⅰ）

伊潘立酮是治疗精神分裂症的第一个靶向性药物，伊潘立酮进行了35个Ⅲ期临床研究，总数已超过3000人，Ⅲ期临床研究结果表明证实了伊潘立酮与5-羟色胺和多巴胺D₂、D₃受体具有较高的亲和性，能更好的控制精神分裂症状。与目前使用的抗精神病药物相比较，短期和长期的安全实验结果显示伊潘立酮的副作用较少，患者的锥体外系症状也比较少（无高催乳素作用、无静坐不能、嗜睡发生率下降、认知能力下降较少），患者体重增加幅度较小，并且使患者诱发产生2-型糖尿病的几率降低。因此此药的开发将带来良好的市场前景和经济效益。

现有制备伊潘立酮的方法有多种，其合成路线各不相同。例如文献（J.Med.Chem.1995,38,1119-1131)以及美国专利US5776963公开的伊潘立酮的制备方法，其合成路线如下：

在此方法中化合物（7）是由化合物（2）的盐酸盐2,4-二氟苯基-4-哌啶基甲酮肟盐酸盐在强碱想条件下经过高温反应制得。在反应过程中邻位的氟原子与肟羟基环合得到化合物（7），但是同时对位的氟原子也参与反应得到如下结构式的化合物（8），由于此化合物的生成，使得反应总收率下降，同时此杂质难于除去，这些问题的存在使得此方法不适合工业化生产。

（8）。

胡文浩、徐勤耀等在CN101735208A中公开了另一种伊潘立酮的制备方法，其合成路线如下所示：

依照CN101735208A说明书，在制备伊潘立酮(1)中所用中间体（9）1-(4-(3-氯丙基)-3-甲氧基）苯乙酮是由香草酮（10）与1-溴-3氯丙烷以丙酮为溶剂，K₂CO₃为缚酸剂的条件下回流反应24小时得到。在此步操作过程中得到目的产物（9）的同时会有化合物（3）的生成，此物质通过结晶不能除去，影响最终产物的纯度。同时此专利在由化合物（2）制备化合物（4）时，所用条件同环合条件类似，所以不可避免的在制备（4）时，会有化合物（1）的生成，而在化合物（4）的制备过程中所用结晶条件更利于化合物（4）结晶，而不利于化合物（1）结晶，故导致此合成路线中收率较低。

专利申请CN102924439A公开了一种伊潘立酮的一步合成方法。依照CN101735208A说明书，在制备伊潘立酮时反应时间在15h～26h之间，耗时较长；后处理过程繁琐，相关试剂较多；采用乙腈（二类溶剂，药典规定限度为0.041%）为溶剂，毒性较大；在此合成路线中采用原料为1-(4-(3-氯丙基)-3-甲氧基）苯乙酮（9），通过气质联用仪(GC-MS)证明得到的产物为1-(4-(3-氯丙基)-3-甲氧基）苯乙酮（9）与1-(4-(3-溴丙基)-3-甲氧基)苯乙酮（3）的混合物。

由上述可知，先由伊潘立酮的制备方法多存在产率低、杂质难分离、耗时较长或反应路线繁琐等问题。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种无副产物生成、耗时较短的伊潘立酮的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是：其将2,4-二氟苯基（4-哌啶基）甲酮肟（2）或其盐、1-（4-（3-溴丙基）-3-甲氧基)苯乙酮（3）和氢氧化锂在甲基异丙基甲酮溶剂中、催化剂的作用下反应1.5h～4h，即可合成伊潘立酮（1）；

                        

               （2）                           （3）                     

                

                            （1）。

本发明所述2,4-二氟苯基（4-哌啶基）甲酮肟与1-（4-（3-溴丙基）-3-甲氧基)苯乙酮的摩尔比为1:0.9～2.0。优选的2,4-二氟苯基（4-哌啶基）甲酮肟与1-（4-（3-溴丙基）-3-甲氧基)苯乙酮的摩尔比为1:0.9～1.2。