[发明专利]一种含蓬莪术环二烯的药物组合物及其制药用途

说明书

本申请是申请号为200910101005.2，申请日为2009年7月29日，发明名称为“含蓬莪术环二烯的药物组合物、其制剂制备工艺及其医药用途”的分案申请。 

技术领域

本发明涉及中药有效成分、药物组合物以及制备方法和医药用途，具体地说，本发明涉及一种含蓬莪术环二烯的药物组合物及其制药用途。 

背景技术

蓬莪术环二烯为莪术油中一主要成分，首次于日本的Hikiw,H等人于1968年报道的。其化学名称为(5E,9Z)-3,6,10-三甲基－4，7，8，11－四氢化芳癸并【b】呋喃。 

化学结构式为： 

分子式为：C₁₅H₂₀O                   分子量为：216.15 

目前已有报道蓬莪术环二烯在治疗肿瘤疾病方面的应用，但尚未有关于有效剂量的研究报道和系统的制剂处方研究报道。另外，由于该化合物水溶性极小，按照常规方法制备的水溶性注射液，非常容易析出，稳定性不能够得到保证，这大大增加了水溶性制剂研究的困难。鉴于此，本发明提供一种稳定且有效的含蓬莪术环二烯的药物组合物及其制剂的制备方法。 

虽然该化合物在油性介质中溶解性较大，但用常规方法制得的乳剂或油剂具有放置容易析出，稳定性差，尤其是进入体内油相与体内不能混溶，药物吸收困难，生物利用度低的缺点。因此需要对其药物制剂进行研究，来获得稳定性好、吸收及药效较好的含有蓬莪术环二烯的药物组合物的药物制剂，以满足医院市场不同病患的安全、合理用药的需要。 

发明内容

本发明旨在通过处方筛选和不同于常规工艺的特殊工艺，提供制备工艺简单、稳定性好和药效较好的含蓬莪术环二烯的药物组合物及其多种药物制剂以及它们的制备方法，以及应用于治疗或辅助治疗恶性肿瘤的药物的制备。其药物制剂的给药方式为注射给药或口服给药。 给药次数为每日给药一次或隔几天给药一次。每次给药剂量为一定值。 

本发明提供一种给药频率一天一次或少于一次用于治疗或辅助治疗恶性肿瘤的含蓬莪术环二烯的药物组合物，采用注射给药制剂或口服给药制剂，其中所述的药物组合物中蓬莪术环二烯的含量为48mg～2430mg。注射制剂优选注射液、注射乳和冻干剂，口服制剂优选口服乳、片剂、硬胶囊和软胶囊。 

本发明提供一种含有48～800mg蓬莪术环二烯的药物组合物注射给药制剂，该组合物每日给药一次用于治疗肿瘤。优选的药物组合物含有240～580mg的蓬莪术环二烯，最优选的药物组合物含有490mg的蓬莪术环二烯。本发明还涉及一种含有蓬莪术环二烯的口服给药的药物组合物，该组合物每日给药一次用于治疗肿瘤，组合物中含蓬莪术环二烯480～2430mg，优选含量约为608～1940mg，再优选约970～1600mg，最优选1460mg。 

本发明提供一种含有蓬莪术环二烯的药物组合物的水溶性注射给药制剂。由于该化合物在水和常规非水介质中溶解性小这一特殊性，需添加特定的增溶剂。试验中发现本发明所选的增溶剂和有机相的组合用量在一定范围内能很好的增加其水溶性。根据药理试验数据得以水为介质的注射剂药效较好和副作用小，我们选择注射液中介质为注射用水。 

含有蓬莪术环二烯的药物组合物的水溶性注射给药制剂为注射液，其中包含：约48mg～约800mg的蓬莪术环二烯；占所述组合物的量为4％～10％v/v的有机相；占所述组合物的量为1％～5％v/v的增溶剂；注射用水定容至80ml。其中所述的有机相为丙二醇、PEG400、甘油和乙醇中一种或几种的混合物，优选乙醇。其中所述的增溶剂选自聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚山梨酯-80中一种或几种的混合物。 

制成的蓬莪术环二烯水性注射液具有以下优点： 

1、该注射液创造性的加入适宜的增溶剂和人体可接受的有机溶剂，该组合比例合适，大大增加了蓬莪术环二烯在水中的溶解度和稳定性，解决了放置容易析出的问题。制得的注射液是完全澄明的水性注射液，较注射用乳剂，注射用油溶液等剂型，人体更容易接受，避免了脂溶性溶剂对人体的刺激和毒副作用。 

2、该注射液可以通过静脉注射或静脉滴注的形式输入人体，没有吸收过程，可以快速起效，有利于临床应用。因而极难溶的药物选择做成水溶剂而非脂溶性剂。