[发明专利]他莫昔芬的药物新用途

说明书

技术领域

本发明内容涉及一种应用他莫昔芬的医药新用途，具体涉及治疗或预防布比卡因引起的心脏毒副作用，包括严重心动过缓、房室或者室内传导阻滞和室性心律失常。

背景技术

局部麻醉药是一类能可逆地阻断神经冲动的发生和传导，在意识清醒的条件下，使有关神经支配的部位出现暂时性、可逆性感觉丧失的药物。酰胺类局麻药布比卡因(bupivacaine)由于麻醉性能强、持续时间久、感觉和运动阻滞分离以及价格低廉等明显特点，广泛应用于临床麻醉和镇痛治疗中。它主要作用于神经细胞膜，通过抑制Na⁺通道，降低细胞膜的兴奋性，抑制兴奋的传导，产生局麻作用。虽然随着区域麻醉技术的提高，严重中毒的报道已大大下降，但当布比卡因使用过量或误入血管时仍有心脏中毒症状出现(发生率约1/1000)：严重心动过缓、房室或者室内传导阻滞和室性心律失常，伴或不伴有导致“泵衰竭”的心肌电机械分离，甚至心跳停止，复苏十分困难，长久以来缺乏真正有效的处理方法和逆转药物，这一直是困扰临床医师的并发症。临床上现有的治疗手段包括：吸氧，给予肾上腺素或阿托品，还有给予能量ATP或氯化钙。据不完全统计，全球每年因此而死亡的病人约有10万余人，多发生于边远地区或欠发达国家。因此，对布比卡因心脏毒性发生发展过程中病理生理机制的深入研究，有助于医生采取有效的措施防治其心脏毒性，提高抢救成功率。

由于布比卡因心脏毒性机制十分复杂，相关研究涉及多个层次，长久以来还没有形成完全公认的确切机制，因此临床上也没有确实有效的针对性强的药物。

1)Nsth S等发现，布比卡因心脏毒性发生的原因可能是负性肌力作用和传导异常。Beal JL等认为负性肌力作用导致严重的低血压，Kaslen GW等证明传导异常与室性心动过速或心室纤颤的发生有关。

2)早期研究认为，布比卡因的心肌毒性机理主要是阻滞心肌钠离子通道，引起心脏传导功能障碍和心律失常。布比卡因能与心肌细胞膜Na⁺离子通道失活状态优先结合，以“快进-慢出”方式阻滞Na⁺快速内流，且随刺激频率增加而阻滞增强，从而抑制心肌细胞动作电位最大除极速率(Vmax)的增加。

3)近年研究认为布比卡因的的心肌毒性亦可能与其抑制钾离子、钙离子通道有关。Rossner推测可能是药物影响钙离子通道的某些代谢成分所致。

申请人做了一些预实验发现：在大鼠布比卡因心脏中毒模型中，钙离子通道阻断剂(Verapamil)不但无任何预防作用和治疗作用，反而与布比卡因有协同作用，明显增加心脏毒性。其他研究认为布比卡因对心脏钾通道抑制作用决定于钾通道的SUR亚型，而且对心脏GIRK：Kir3通道亦有较强的选择性抑制作用。在临床上，钾通道开放剂促进布比卡因对LVP和氧分数的抑制作用，增加冠脉血流量，缩短A-V传导时间，但对心率无作用。

申请人通过在大鼠心肌细胞和动物的预实验中发现，随着布比卡因在细胞浴池的浓度逐渐增加，心室肌细胞动作电位(Action Potential，AP)幅度越来越低，时程越来越长，直至无法产生AP。由此推测布比卡因心脏毒性的可能机制如下：由于每个心肌细胞周围布比卡因浓度不同，其AP时程差异性增大，一群原本整齐有序行动的心肌细胞，变成了杂乱无章的局部心肌电活动，形成了动物整体模型看到的心脏表面无效细颤和单次心搏量少而无力，即“半电机械分离”。由此可以解释“半电机械分离”是布比卡因心脏中毒时严重心血管虚脱和难以复苏的主要原因。申请人同时发现在大鼠布比卡因心脏中毒模型中，预处理胰岛素和小剂量的格列美脲对心脏毒性无明显保护作用，而他莫昔芬对布比卡因心脏毒性有明显的预防和逆转作用，且作用与钠通道无明显关系。

他莫昔芬，三苯氧胺，英文商品名为Nolvadex。其为一种选择性雌激素受体调节剂(SERM)。这种药的作用机制为雌二醇竞争性拮抗剂，能与乳腺细胞的雌激素受体结合，不刺激转录或作用微弱。他莫昔芬能上调转化生长因子β生成和对蛋白激酶C有特异性抑制作用。这些作用都对依赖雌激素才能继续生长的肿瘤细胞有抑制作用。多用于绝经期前雌激素(ER+)和孕激素受体(PR+)呈进行性发展的乳癌的治疗。他莫昔芬的抗骨质疏松作用也可能与上调转化生长因子β有关，因为此因子能够控制成骨细胞和破骨细胞间的平衡。此外，他莫昔芬和它的衍生物被发现可以阻断氯离子(C1C3)通道，进一步调节血管张力。同时他莫昔芬被发现也可以激活钙依赖的钾通道。