[发明专利]一种化合物地喹氯胺的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域，涉及一种抗菌药物的制备方法，具体涉及一种化合物地喹氯胺的制备方法。

背景技术

地喹氯胺为阳离子表面活性剂，具有广谱抗菌作用，对口腔和咽喉部的常见致病细菌和真菌感染有效，用于急、慢性咽喉炎，口腔黏膜溃疡、齿龈炎。

口腔和咽喉部疾病，为常见病，多发病，地喹氯胺一直得到临床广泛应用。

地喹氯胺的合成都是由4-氨基喹哪啶、1,10-二碘癸烷为起始原料，经2步反应得到，反应可表示如下：

       4-氨基喹哪啶                         癸烷1,10-双(4-氨基喹哪啶碘代)盐 

                                    地喹氯铵 

现已公开的地喹氯胺的制备方法，在第一步反应中，使用剧毒的硝基苯作为反应溶剂，《地喹氯铵合成工艺的研究》（河北化工2000 年第4 期），对其制备方法，已公开地很详细。

硝基苯（俗称人造苦杏仁油）是一种剧毒有机物，吸入蒸气或皮肤大量沾染，可引起急性中毒，最小致死剂量；人经口200mg/kg。

因此，将硝基苯作为药物合成的反应溶剂，是应该避免的，除非能证明药物中完全没有硝基苯残留物，但这是很难达到的，因此，如何在地喹氯胺的合成中，革除硝基苯，是我们应该考虑的问题。

发明内容

本发明的目的就是为了改进地喹氯胺的合成工艺，不使用硝基苯，但是，4-氨基喹哪啶、1,10-二碘癸烷的反应对溶剂的使用很苛刻，一是4-氨基喹哪啶、1,10-二碘癸烷缩合反应的位阻大，选用的溶剂必须帮助克服反应位阻,二是4-氨基喹哪啶 分子中的-NH₂ 基团也可以与1,10-二碘癸烷反应，而产生副反应，选用的溶剂必须帮助减少副反应发生。

本发明人意外地发现：异戊醇作为反应溶剂，在合适的反应温度，原料配比的条件下，可以使4-氨基喹哪啶、1,10-二碘癸烷缩合反应顺利进行，同时，减少了副反应的发生。其纯度高于使用硝基苯的,其收率与硝基苯作为反应溶剂的基本相当，见实施例1～4。

异戊醇是一种基本无毒的溶剂，有苹果白兰地香气和辛辣味。中国GB2760-86规定为允许使用的食用香料，主要用以配制苹果和香蕉型香精。因此，本发明使用异戊醇作为溶剂，可以解决硝基苯作为溶剂对人体有害的问题。

本发明人发明了化合物地喹氯胺的制备方法，该方法包括如下步骤：

（1）在反应容器中，加入4-氨基喹哪啶、1,10-二碘癸烷，再加入溶剂，加热至130～140℃，反应24小时，结束反应。冷却至室温，析出结晶。过滤，滤饼仅用乙醇洗涤，60～65℃干燥，得灰黄色结晶，即为癸烷1,10-双(4-氨基喹哪啶碘代)盐。

（2）在反应容器中，加入癸烷1,10-双(4-氨基喹哪啶碘代)盐、加入甲醇，通氯化氢气体，加热至回流，回流反应3.5～4小时，结束反应，冷却至室温，析出结晶。过滤，滤饼仅用醇洗涤，60～65℃干燥，得灰黄色结晶，即为地喹氯铵粗品。将粗品溶于沸水，冷却至室温，析出结晶得到地喹氯铵。

上述制备方法中，（1）中溶剂优选异戊醇。

本发明人发现,物料配比为：4-氨基喹哪啶 : 1,10-二碘癸烷＝2～2.6 : 1 mol/mol；4-氨基喹哪啶 : 异戊醇＝1 : 3～5 W/V，有利于反应的进行，其中，优选；4-氨基喹哪啶 : 1,10-二碘癸烷＝2.4～2.5 : 1 mol/mol；4-氨基喹哪啶 : 异戊醇＝1 : 4 W/V。

本发明人还发现：原工艺中洗涤滤饼工艺繁杂，如《地喹氯铵合成工艺的研究》所描述的：（1）步反应中，滤饼需要硝基苯、丙酮、稀盐酸、水洗涤，（2）步反应中，滤饼需要稀盐酸、水洗涤。本发明仅使用乙醇对滤饼进行洗涤，达到了原洗涤相同的效果，同时，减少了原洗涤中硝基苯、丙酮、稀盐酸对环境的影响。

具体实施方式

下面实施例用于进一步叙述本发明。

实施例1：癸烷1,10-双(4-氨基喹哪啶碘代)盐的制备方法1(溶剂异戊醇)