[发明专利]一种卡巴他赛结晶形式及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种卡巴他赛结晶形式、含有其的药物组合物及其制备方法，属于医药领域。 

背景技术

卡巴他赛（Cabazitaxel）是紫杉烷类化合物，化学名为(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-环氧-1-羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧代-紫杉-11-烯-13α-基酯，主要适用于多烯紫杉醇（晚期前列腺癌常用药）治疗期间或之后病情已发生恶化的转移性激素难治性前列腺癌(mHRPC)以及白血病患者。 

国际申请WO9630355A或WO9925704公开了卡巴他赛在的制备方法，所得产物不是结晶的，经表征为无定形。WO2005028462A卡巴他赛的丙酮溶剂合物（称为晶型A）。WO2009115655A公开了卡巴他赛的无水合物（晶型B、C、D、E、F），乙醇溶合物（晶型B、D、E），乙醇/异溶剂合物晶型F，一水合物晶型C，二水合物晶型C，其中无水合物D是最稳定的无水形式。 

发明内容

本发明提供了一种卡巴他赛结晶形式，其PXRD图谱具有如下特征峰： 

。 

更进一步地，所述卡巴他赛结晶形式的PXRD图谱具有如附图1所示的PXRD图谱。 

根据IR、DSC、TG的表征结果表明，本发明的卡巴他赛结晶形式含有1分子的水分子。 

本发明还提供了一种制备卡巴他赛结晶形式的方法，包括以下步骤：将卡巴他赛溶解到乙醇中，再加入水，置于50℃～60℃水浴中，完全溶解，缓慢冷却，静置析晶8-24小时，真空干燥得到结晶形式。 

在本发明的一些实施方案中，所述乙醇为95%乙醇。在本发明的一些实施方案中，所述真空干燥温度为25℃。 

本发明还提供了一种药物组合物，含有有效治疗剂量的本发明的卡巴他赛结晶形式和药学上可接受的辅料。 

本发明的卡巴他赛结晶形式或药物组合物可用于制备抗癌药物，优选前列腺癌或白血病。 

本发明的卡巴他赛一水合物结晶形式，具有如下优势：无残留溶剂；优异的化学纯度、流动性、溶解性、晶貌或晶癖、稳定性（诸如存储、降解、转晶、吸湿性）；制备工艺简单，更适合工业化。 

综上所述，本发明的卡巴结晶形式便于制药工业的使用。 

本文中，“结晶形式（结晶多晶型）”是指近于纯的结晶形式。本文中，术语“近于纯的”是指本发明的结晶形式的纯度≥85wt%，优选≥95wt%，更优选≥99wt%。 

本文中，用于表征结晶形式的特征衍射峰具有重现性，且其衍射角2-theta在一定的误差范围内（特定值±0.2°）。 

本文中，“如附图1所示X-射线粉末衍射（PXRD）图谱”是指所述PXRD图谱具有附图1所示的特征衍射峰，其中这些特征衍射峰的峰高度（相对于最强峰，相对高度为100%）＞10%，优选＞20%。 

本发明的结晶过程亦可以采用或不采用适宜的晶种来实现。本发明中的结晶过程受特定条件下不同结晶形式的动态平衡影响。因此，本领域所属技术人员将认识到目标结晶形式的获得取决于结晶过程的动力学和热力学因素。在一定条件下（溶剂系统、温度、压力以及化合物浓度），某一种结晶形式可能比另一种更稳定（或比其他任何晶体形式是更稳定）。然而，热力学上亚太稳定多晶型可能在动力学特性存在优势。这些结晶形式也可能受动力学以外的因素影响，如时间、杂质分布、扰动、存在或不存在晶种。 

本文中，“有效治疗剂量的”是指药用化合物的用量，当施用受试者以治疗疾病或至少一种疾病、紊乱及其临床症状时，足以影响该疾病、紊乱及其症状的治疗的用量。该“有效治疗剂量”随着化合物，疾病、紊乱及其症状，疾病、紊乱及其症状严重程度，患者年龄及体重的不同而变化。本领域所属技术人员可以通过常规实现来确定适当的用量。在联合治疗的情况 下，“有效治疗剂量的”是对疾病、紊乱或症候治疗有效的联用活性成分的总用量。 

本发明的药物组合物可以通过药学领域中常规方法制成目标制剂。例如，可以将活性成分与一种或多种赋形剂混合，使混合物到目标处方。本文中，术语“药学上可接受的辅料”是指适用于药物制剂的，药学上常规使用的辅料。优选地，适合于目标药物制剂和给药途径的辅料。