[发明专利]一种化合物及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体的说是涉及一种化合物及其制备方法与应用。

背景技术

心脑血管疾病是一种严重威胁人类，特别是中老年人健康的常见病，全世界每年死于心脑血管疾病的人数高达1500万人，居各种死因首位。目前，我国心脑血管疾病患者已经超过2.7亿人，我国每年死于心脑血管疾病近300万人，占我国每年总死亡病因的51%。心脑血管疾病已成为人类死亡病因最高的头号杀手，也是人们健康的“无声凶煞”。心脑血管疾病具有“发病率高、致残率高、死亡率高、复发率高，并发症多”，即“四高一多”的特点。即使应用目前最先进、完善的治疗手段，仍可有50%以上的H脑血管意外H幸存者生活不能完全自理，而幸存下来的患者75%不同程度H丧失劳动能力H，40%重残，由此导致的家庭、医疗和经济负担已成为不可小觑的社会问题。因此研制更多疗效显著、安全的心脑血管疾病治疗药物是极为迫切的事情。

天麻素（Gastrodin），别名4-羟甲基苯基-beta-D-吡喃葡萄糖甙，分子式为C₁₃H₁₈O₇，分子量为286，化学结构式为：

天麻素于兰科植物天麻的干燥根块中提取分离得到。现代药理学研究表明，天麻素具有较好的镇静和安眠作用，对神经衰弱、失眠、头痛症状有缓解作用。中药天麻可治疗痛眩晕、肢体麻木、惊痛抽搐。临床天麻素主要用于治疗椎一基底动脉供血不足、前庭神经元炎、眩晕症等症。

尹述凡等人报道了围绕与天麻素具有相同碳骨架的豆腐果苷所做的一系列衍生，以及它们在镇静催眠方面的用途（陈华凤、陈华文、尹述凡等.豆腐果苷-吡唑啉衍生物的合成及镇静活性研究【J】.有机化学.2011(02)）。申请号为CN200710027503.8的中国专利同样围绕豆腐果苷进行了一系列的衍生，并保护了其在治疗老年痴呆症方面的用途。但目前围绕天麻素苷元进行结构修饰，开发具有心脑血管方面用途的药物却鲜有报道。

发明内容

本发明目的是提供一种化合物，具有式I或式II所示结构

其中，R为具有生物活性的化合物残基。

优选的，R为

或

本发明还提供了一种式I所示化合物的制备方法，为2-羟甲基-3,5,6-三甲基吡嗪、3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲酸、烟酸或三乙酰没食子酸与对羟基苯甲醛发生脱水反应生成式III所示化合物，然后式III所示化合物与NaBH₄进行还原反应即得；

其中，R为

或

该反应的反应式为：

在一些实施例中，所述脱水反应具体为式Ⅳ所示化合物在碱催化剂和有机溶剂存在下，与对羟基苯甲醛在室温下反应24h生成式III所示化合物；

在另一些实施例中，所述脱水反应具体包括：

步骤1、式Ⅴ所示化合物溶于有机溶剂，冰浴搅拌下滴加二氯亚砜，搅拌反应得到式Ⅵ所示化合物，加入有机溶剂备用；

步骤2、对羟基苯甲醛在碱催化剂和有机溶剂存在下，与步骤1制得的有机溶剂溶解的式Ⅵ所示化合物加热反应生成式III所示化合物；

其中R₁为

或

有机溶剂是指溶剂中包含碳原子的能溶解不溶于水的物质的一类有机化合物，包括链烷烃、烯烃、醇、醛、胺、酯、醚、酮、芳香烃、氢化烃、萜烯烃、卤代烃、杂环化物、含氮化合物及含硫化合物等多类物质，在常温常压下呈液态，具有较大的挥发性，在溶解过程中，溶质与溶剂的性质均无改变。

其中，作为优选，本发明所述制备方法所述有机溶剂为DMF、丙酮或二氯甲烷中的一种。

催化剂是指能提高化学反应速率，而本身结构不发生永久性改变的物质。本发明所述制备方法以碱作为催化剂。

本发明所述制备方法所述碱催化剂可以为无机碱，也可以为有机碱。优选的，所述有机碱为4-二甲氨基吡啶、三乙胺、醇钠或氨水，所述无机碱为碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂或钠氢。

优选的，所述还原反应具体为式III所示化合物溶于四氢呋喃，与NaBH₄的乙醇溶液在0～5℃下反应，反应完全后，加水用有二氯甲烷萃取，收集有机层干燥、过滤、蒸出溶剂、重结晶即得。

本发明还提供了一种式II所示化合物的制备方法，为式I所示化合物与发烟硝酸进行硝化反应即得；