[发明专利]平阳霉素联合透明质酸钠在治疗静脉畸形药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及平阳霉素联合透明质酸钠在治疗静脉畸形药物中的应用。

背景技术

静脉畸形(venous malformation，VM)，过去称为海绵状血管瘤，属于一种低流速脉管畸形，由局部扩张的静脉构成，病变与身体呈比例生长，终身渐近发展，不会自行消退。约40%发生于头颈部，不仅影响面容，若压迫、侵及邻近组织结构，会影响语言、吞咽和呼吸等功能，严重者有窒息死亡的危险。其治疗方法众多，现代医学主张根据患者的具体病情，选择合适的治疗手段。

静脉畸形的发病机制尚不明确，TIE2受体突变、常染色体9P位点突变、激素水平改变等可能是其发病原因。根据回流静脉的影像学特点，静脉畸形分为4型：I型无明显回流静脉，II型回流静脉正常，III型回流静脉增粗，IV型回流静脉扩张。常见的治疗方法包括手术、硬化、激光、冷冻、电凝和铜针治疗等，这些方法各有优缺点。原则上，应该根据病变的部位、大小、范围、回流速度和技术条件，为患者制订个体化治疗方案。对静脉畸形首先考虑非手术治疗，即保守治疗，最常用的方式为硬化剂局部瘤体内注射。硬化治疗可单独应用，也可与激光、手术等治疗方式联用。常用的硬化剂有平阳霉素、5%鱼肝油酸钠、聚桂醇、无水乙醇等。

平阳霉素（pingyangmycin，PYM）硬化治疗是目前最常用的方法之一，平阳霉素是从平阳链球菌中分离出来的一种抗生素类抗肿瘤药物，是博莱霉素A5的一种，也是一种成熟的抗肿瘤药物。由于其安全、简单和有效的特点，瘤体内平阳霉素注射已被广泛用于治疗面颈部静脉畸形。目前普遍认为，PYM治疗静脉畸形的主要机制是：与血管内皮细胞DNA结合，引起DNA链的断裂，从而抑制血管内皮细胞的代谢，致内皮细胞萎缩、变性；损伤血管内皮细胞及管壁，诱导血管平滑肌细胞和内皮细胞增生，使管壁变厚、管腔变狭窄最终闭锁。

平阳霉素对静脉畸形血管内皮细胞的破坏作用是我们希望其发生的“有利”作用，当局部应用该药后，它不可避免地对血管内皮细胞以外的所有接触到的多种细胞产生同样的作用，即“不利”作用，或称副作用。另外，平阳霉素偶可产生严重的过敏反应，甚至造成患者死亡。大剂量应用平阳霉素可以引起肺纤维化。在头颈部等血流丰富的部位，单纯应用平阳霉素由于其在病灶部位停留时间短，造成使用剂量大，而产生副作用的风险也增大。

发明内容

本发明的目的是为克服上述现有技术的不足，提供平阳霉素联合透明质酸钠在治疗静脉畸形药物中的应用，以及一种用于治疗静脉畸形的药物，特别是用于治疗头颈部静脉畸形的药物。

为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：

平阳霉素（PYM）联合透明质酸钠（HA）在治疗静脉畸形药物中的应用，其中，所述透明质酸钠的分子量为600,000～1,500,000道尔顿。

所述的平阳霉素和透明质酸钠的浓度分别为10μg/mL和400μg/mL。

一种用于治疗静脉畸形的药物，它含有作为活性成分的平阳霉素和透明质酸钠，以及药物可接受的载体；其中，所述透明质酸钠的分子量为600,000～1,500,000道尔顿，平阳霉素和透明质酸钠的浓度分别为10μg/mL和400μg/mL。

本发明的有益效果：

本发明为了减缓平阳霉素的快速吸收，加入透明质酸钠，两者的联合使得平阳霉素在注射病灶较长时间内维持有效浓度，减少平阳霉素的总量，降低其副作用。另外，两者的联合能够增强平阳霉素对静脉畸形关键成分——血管内皮细胞的选择性治疗作用，增强治疗效果。

透明质酸是一种广泛存在于动物和人体的生理活性物质，在人皮肤、关节滑膜液、脐带、房水及眼玻璃体中均有分布，是一种可天然降解、可吸收的生物医学材料，它具有高粘弹性、可塑性、渗透性、独特的流变学特性以及良好的生物相容性。同时，其在细胞增殖、迁移、血管生成、肿瘤发生等过程中都起着重要作用。透明质酸及其钠盐可以促进药物吸收，提高药物的生物利用度。根据透明质酸的分子量大小，可以将其分为天然大分子透明质酸和透明质酸寡糖片段，正常组织中存在的多为天然大分子量透明质酸，透明质酸寡糖片段为病理条件下天然大分子透明质酸分解而来。高分子量透明质酸发挥结构支撑与抗炎、抑制免疫反应和抗新生血管形成的作用，低分子量透明质酸具有促进炎症发生、刺激机体免疫和促进血管新生。因此，本发明选用大分子量透明质酸钠与平阳霉素联合用药。