[发明专利]治疗白细胞减少症、再生障碍性贫血的轮环藤宁碱药物及其制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物轮环藤宁碱在制药领域中的新用途,临床上用于治疗白细胞减少症及再生障碍性贫血，属于中药技术领域。

背景技术

白细胞减少症及粒细胞缺乏症是内科血液系统常见病,多发病,其发病原因可能是药物、感染及疾病引起，部分原因不明。目前，恶性肿瘤已经成为威胁人类健康的重要因素，而放化疗是肿瘤治疗的主要手段之一，但由于缺乏特异性，在杀伤肿瘤细胞的同时也会破坏正常细胞，尤其对增殖旺盛的骨髓造血系统损伤较为严重；加之肿瘤本身的某些代谢产物也对骨髓有所伤害，化疗最终抑制骨髓造血功能、引起外周白细胞减少，进一步造成机体免疫功能低下、引起继发感染等不良反应，致使许多肿瘤患者被迫减量或中断化疗，导致治疗失败。尽管目前已有针对骨髓造血系统损害的治疗药物，如集落刺激因子，但由于价格较贵，致使应用范围受到一定限制。 而补脾、益肾、益气升血类中医药，因成分不明确、效果慢、作用机理不清楚抑制其在临床上大量应用。

发明内容

本发明目的在于提供一种单体化合物轮环藤宁碱药物以及其适合的临床使用剂型，主要用于治疗白细胞减少症及再生障碍性贫血。

本发明采用的技术方案如下：

一种治疗白细胞减少症、再生障碍性贫血的轮环藤宁碱药物，英文名为Cycleanine，纯度在98%以上，分子式为C₃₈H₄₂N₂O₆，分子量为622.75，结构式如下所示：

所述的轮环藤宁碱药物可为颗粒剂、口服液、片剂、胶囊剂、小水针、冻干粉。

本发明的优点是：本发明涉及轮环藤宁碱在制备治疗白细胞低下及再生障碍性贫血药物中的用途属首次公开，由于其活性强、药效高、升白快、剂量低、纯度高。与现有技术相比，本发明药物是一种安全、有效、质量可控的升高白细胞及再生障碍性贫血的新药，值得临床推广应用，具有良好的社会价值和经济价值。

毒性试验及药效学试验情况如下：

长期毒性试验

大鼠给予轮环藤宁碱连续灌胃24周, 观察第12周、24周以及停药后2周（26周）大鼠的毒性反应情况。大鼠随机分为4组：即对照组、轮环藤宁碱小、中、大剂量组（相当于临床用量的25倍、50倍、100倍）,ig给药，每日2次，连续24周，在用药12周、24周及停药恢复2周时，股动脉放血、处死动物，做相关指标检测。结果表明: 与对照组比较，12周时,轮环藤宁碱大剂量组凝血时间延长，TBIL和AST升高,CHOL降低。24周时，轮环藤宁碱小、中、大剂量组凝血时间延长，小、中、大剂量组TBIL升高, 小剂量组AST升高， 中剂量组GLU升高，大剂量组CHOL降低，中、大剂量组卵巢脏器系数增高，大剂量组子宫脏器系数降低。停药后2周（26周）时，以上指标均恢复正常，仅轮环藤宁碱小、中、大剂量组TBIL较对照组升高,但和24周时相比呈显著降低趋势，中剂量组ALT升高；中剂量组卵巢脏器系数稍增高。结果显示，轮环藤宁碱三种剂量连续ig给药24周毒性低微，临床使用安全。

主要药效学试验结果

本发明采用多种动物模型进行研究，并和已有药物做对照，其主要药效学研究结果如下：

1、对环磷酰胺致正常小鼠白细胞数目降低的影响

昆明种雄性小鼠50只，体重18～22 g，随机分成5组：正常组（control）、模型组（model）、阳性组（positive）、高剂量组（48mg·kg- 1·d-1）、低剂量组（24 mg·kg- 1·d-1）。给药组灌服轮环藤宁碱；阳性组灌服利血生（47.6 mg·kg- 1·d-1）；其余两组灌喂水0.3 mL·10 g-1·d-1；连续5天；第6 天，除正常给水给药外，正常组腹腔注射生理盐水0.3 mL·10 g-1·d-1，其余4组腹腔注射环磷酰胺100 mg·kg- 1·d-1，连续3天，分别在第5天（造模前）和造模后的第3天、第7天，自小鼠眼后静脉丛采血，测定白细胞数。每次取血20μL，吹入盛有0.38 mL白细胞稀释液的道夫管中，摇匀，将盖玻片放在白细胞计数板正中，充液，静置2 ～3 min，计数白细胞。

结果显示,药物对正常小鼠白细胞数目无影响,小鼠腹腔注射环磷酰胺导致白细胞显著下降,轮环藤宁碱可对抗小鼠白细胞的减少,对升高白细胞效果显著,实验结果见表1。

表1  药物对模型小鼠外周白细胞数目的影响（n=10，）

注：与模型组比较，※P < 0.05，※※P < 0.01。