[发明专利]N‑甲基‑2‑吡啶乙胺二盐酸盐的晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种N-甲基-2-吡啶乙胺二盐酸盐的晶型及其制备方法。

背景技术

N-甲基-2-吡啶乙胺二盐酸盐是一种组胺类药物，通用名为盐酸倍他司汀，其结构式如下：

盐酸倍他司汀为双胺氧化酶抑制剂，是组胺H1受体的弱激动剂、H3受体的强拮抗剂，对脑血管、心血管特别是椎-基底动脉系统有明显的扩张作用，能改善血循环，增加耳蜗和前庭血流量，从而消除内耳性眩晕、耳鸣及耳闭感，还能改善内听动脉供血，增加毛细血管通透性，促进细胞外液的吸收，消除淋巴内水肿。盐酸倍他司汀还有能对抗儿茶酚胺的缩血管作用及降低动脉压作用，并有抑制血浆凝固及二磷酸腺苷（ADP）诱导的血小板凝集作用，能延长血栓形成时间。

在临床上，盐酸倍他司汀可用于治疗美尼尔式综合症，亦可用于治疗脑动脉硬化、缺血性脑血管疾病及高血压所致体位性眩晕、耳鸣等。盐酸倍他司汀易吸潮，在水中极易溶解，微溶于乙醇，几乎不溶于丙酮。已上市的剂型主要有片剂和注射剂，在注射剂中不存在晶型问题，但在原料药及固体制剂中会存在不同晶型的问题。该药物是1970年上市的老药，受当时的研发条件、以及药品的质量要求所限，所有的研究工作未能对其晶型作相关研究。现有盐酸倍他司汀原料药及固体制剂的稳定性不理想，而且至今未出现关于该化合物的晶型的文献报道。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供一种N-甲基-2-吡啶乙胺二盐酸盐的晶型及其制备方法。所述的N-甲基-2-吡啶乙胺二盐酸盐的晶型克服了现有技术中N-甲基-2-吡啶乙胺二盐酸盐原料药及制剂中无定形状态吸湿性强、稳定性较差的缺陷，有利于原料药的存储及制剂的制备，有利于药品质量和稳定性的提高。所提供该晶型的制备方法简单，具有广泛的工业化前景。

本发明提供了一种N-甲基-2-吡啶乙胺二盐酸盐的晶型。该晶型在使用辐射源为Cu-Kα的X射线粉末衍射图中，在衍射角2θ=10.9°、14.7°、15.0°、15.1°、15.5°、19.5°、23.7°、24.3°、25.9°、26.7°、29.6°、30.2°、30.3°、37.8°和41.1°处有特征吸收峰，该晶型还在衍射角2θ=18.0°、21.6°、22.1°、22.6°、24.7°、35.7°、36.6°、39.6°、40.1°和44.4°处有次要吸收峰，2θ误差范围为±0.2°。

本发明还提供了所述的N-甲基-2-吡啶乙胺二盐酸盐的晶型的制备方法，其包括下述步骤：将N-甲基-2-吡啶乙胺二盐酸盐加热溶解于溶剂中，再与反溶剂混合，冷却析晶，即可；所述的溶剂为醇的水溶液；所述的反溶剂为酯类溶剂。

所述的醇的水溶液的含水率较佳地为0.1%～3%，百分比为体积百分比。所述的醇较佳地为碳原子数为1-3的醇，更佳地为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种，尤其更佳地为乙醇。所述的溶剂的用量可根据本领域常规方法进行选择，较佳地为2～60ml/g，更佳地为5～10ml/g，此处的ml/g是指每克N-甲基-2-吡啶乙胺二盐酸盐添加的溶剂的体积。

所述的反溶剂较佳地为乙酸乙酯、乙酸丁酯和乙酸异戊酯中的一种或多种，更佳地为乙酸丁酯。所述的溶剂与所述的反溶剂的体积比较佳地为1:1～1:20，更佳地为1:5～1:15。

其中，所述的加热的温度可根据本领域常规范围进行选择，较佳地为40～80℃。所述的冷却较佳地为静置冷却。所述的析晶的温度较佳地为-10～30℃，更佳地为0～25℃。

在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：本发明能够得到相对于无定形的N-甲基-2-吡啶乙胺二盐酸盐的稳定性更好的晶型，且本发明的制备方法操作简单，灵活性强，易于控制，所得原料药的晶型易于存储，便于后续制剂的制备，适合工业化生产的需要。

附图说明

图1是本发明中N-甲基-2-吡啶乙胺二盐酸盐的晶型的X-射线粉末衍射图。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。

下述实施例中：实施例1～6中的百分比是指体积百分比，效果实施例2～3中的百分比是指质量百分比。

实施例1