[发明专利]白桦脂酸衍生物在制备抑制T细胞分化的药物中的应用

说明书

本发明公开了白桦脂酸衍生物在制备抑制T细胞分化、缓解炎症、缓解骨损伤的药物中的应用。本发明BA及其衍生物能抑制T细胞分化，在自身免疫性疾病中具抗炎效果而缓解炎症，可用于制备治疗自身免疫性疾病如类风湿性关节炎和实验性脑脊髓炎等疾病的药物。

技术领域

本发明属于药物应用技术领域，具体涉及白桦脂酸衍生物在制备抑制T细胞分化的药物中的应用。

背景技术

自身免疫性疾病是一种机体对自身抗原发生免疫反应进而引起自身组织受损所引起的一种疾病。根据功能障碍范围可分为器官特异性自身免疫性疾病和系统性自身免疫性疾病，器官特异性自身免疫性疾病包括多发性硬化、胰岛素依赖型糖尿病等，它的功能障碍仅限于某一器官；系统性自身免疫性疾病包括类风湿性关节炎、系统性多斑狼疮等，最终会造成多个器官受损。

类风湿性关节炎(Rheumatoid arthritis，RA)，是一种慢性的系统性自身免疫疾病。它的主要表现为炎性滑膜炎，由炎症所引起的关节红肿、疼痛和僵直，进而对关节造成破坏。类风湿性关节炎的发生率为全世界人口的1％，通常发生在25-55岁的人群中而且女性发病率明显高于。在美国，大约有150万人患有RA，而且这个数据还在增加，直接或间接用于治疗RA的花费估算就要200亿美元左右。而针对RA的治疗，最初主要采用类固醇类药物和抗类风湿的药物DMARDs，如甲氨蝶呤MTX等。目前，采用一些生物制剂来抑制TNF这条信号通路(抗TNF抗体)已被认为是更有效的治疗手段。虽然这种生物制剂治疗可以减慢疾病的进程、减少炎症和改善关节炎的症状，但是它的花费是传统药物MTX的300倍左右。所以开发更多高效简便的治疗药物是很有必要的。

胶原诱导的关节炎(Collagen-induced arthritis，CIA)具有与人类RA相似的免疫以及病理学特征，作为研究人类RA的动物模型已经被广泛的应用于研究RA的发病机理、寻找新的药物靶点以及治疗RA新型药物的开发。CIA是以特异性致敏的CD4⁺T细胞介导为主的，一种炎性细胞浸入关节腔并分泌大量的炎性细胞因子从而造成关节软骨和骨损伤的自身免疫性疾病。用于诱导实验性关节炎的主要抗原有完全弗氏佐剂(CFA)、卵蛋白、II型胶原(CII)、朴日斯烷(PLA)、辅剂(IFA)、二甲基双十八烷基铵(DDA)溴化物、链球菌、蛋白多糖和软骨低聚体基质蛋白(COMP)等。而CIA作为一种抗原诱导关节炎的发生是比较常见的动物模型，首先是Trentham等首次发现50％的RA患者血清中存在有抗II型胶原的自身抗体。Foidart等则报道，多发性软骨炎患者体内具有抗天然II型胶原的抗体。这些现象提示II型胶原可诱导体内产生关节炎性质的自身免疫反应。在CIA的研究中发现II型胶原免疫小鼠或者大鼠能够模拟多种类型的RA临床病程，现在II型胶原已被广泛应用于诱导CIA模型。

多发性硬化(Multiple Sclerosis，MS)是一种中枢神经系统慢性自身免疫疾病。它的主要特点是炎症、脱髓鞘和轴突缺失。在西方MS是造成青壮年神经性残疾中仅次于外伤的第二大因素，通常发生在20-40岁的青壮年中而且女性发病率明显高于男性。MS病人会经历多种的神经病学的症状和体征，包括感觉的灵敏度改变、刺痛和四肢麻痹(感觉迟钝或感觉异常)、肌无力、抽筋、肌肉痉挛或者行动困难；协调和平衡能力差；说话、吞咽困难。MS患者在初次发病后会有明显的缓解，但是容易复发。多次复发后会导致患者运动障碍，甚至是瘫痪，大大影响了患者的生活质量。目前治疗MS的药物主要是针对IFN-β信号通路，如Mitoxantrone和Natalizumab，但它们都有较严重的副作用。