[发明专利]雷帕霉素作为疫苗佐剂的用途及制备方法

说明书

技术领域

本发明属于免疫学以及药学领域；更具体地，本发明涉及雷帕霉素作为疫苗佐剂的用途及制备方法。

背景技术

应用佐剂是优化抗原免疫效果的重要手段，佐剂不仅可以从量方面增强疫苗诱导的免疫反应，提高中和性抗体的滴度；还可以从质方面优化免疫反应，比如增强记忆性B细胞和T细胞的数量并延长它们的存活时间，达到比“自然感染”本身诱导的免疫反应更优越的保护效果。迄今为止，人用佐剂只有三种，分别为铝佐剂、MF59和单磷酸脂质A(MPL)，远远不能满足众多疫苗研发的需要，因此研发佐剂势在必行。铝佐剂主要是能够加强Th2型抗体反应，这对于清除胞外病原菌和寄生虫感染有效，但对于治疗胞内病毒感染疗效甚微。MPL也仅在针对人乳头瘤病毒HPV和乙型肝炎病毒HBV的疫苗策略中有效。研究表明，MPL刺激树突细胞仅能诱导有限的IL-12，使得它在增强Th1反应方面的能力有限。而T细胞介导的免疫反应和IFNγ的分泌已被证明在清除HIV，HCV和TB感染，以及治疗癌症中起关键作用。因此，研发能够成功诱导T细胞反应的疫苗佐剂策略就尤为迫切。

mTOR信号通路是调控细胞生长与增殖的一个关键通路，该通路将从营养分子、能量状态以及生长因子传来的信号整合在一起，调控大量的生命过程。该通路的失调与多种人类疾病相关，包括癌症、糖尿病与心血管疾病。最近的研究表明mTOR也参与调节天然免疫和适应性免疫，因此是一个具有多种功能的调节分子。雷帕霉素(Rapamycin)是一种能够特异性抑制mTOR的小分子化合物，它在1999年已被美国FAD批准用于肾移植的抗排异治疗，目前也正被研究用于治疗癌症等疾病。

发明内容

本发明的目的在于提供雷帕霉素作为疫苗佐剂的用途及制备方法。

在本发明的第一方面，提供一种免疫增强剂组合物，该组合物包括雷帕霉素或其衍生物和单磷酸脂质A(MPL)。

在另一优选例中，所述的免疫增强剂组合物中，雷帕霉素或其衍生物与单磷酸脂质A按照重量比为(0.2～20):1；较佳地为(0.5～15):1；更佳地为(2～12):1。

在另一优选例中，所述免疫增强剂组合物中还包括：药学上可接受的载体(如PBS或生理盐水)。

在另一优选例中，雷帕霉素或其衍生物和单磷酸脂质A在所述的组合物中的含量是有效量的，例如在组合物中占0.01-80%(w/w)；较佳地0.1-20%(w/w)。

在另一优选例中，所述免疫增强剂组合物中还包括：抗原；较佳地，所述抗原包括(但不限于)：灭活或减毒的病毒颗粒、假病毒颗粒(VLP)或者多肽抗原、蛋白质抗原。

在另一优选例中，所述的抗原与单磷酸脂质A按照重量比为(0.2～20):1；较佳地为(0.5～10):1；如1:1，2:1，1:2。

在另一优选例中，抗原在所述的组合物中的含量是有效量的，例如在组合物中占0.01-80%(w/w)；较佳地0.1-20%(w/w)。

在另一优选例中，所述的抗原包括(但不限于)：乙型肝炎病毒的表面抗原，丙型肝炎病毒抗原、艾滋病毒抗原、肿瘤抗原或卵清蛋白。

在另一优选例中，所述的雷帕霉素的衍生物包括(但不限于)：替西罗莫司(temsirolimus)、依维莫司(everolimus)、Deforolimus(AP23573)，Zotarolimus，Ridaforolimus，CCI-779，RAD001，ABT-578，SDZ RAD，SAR943，1139-52Biolimus A9或其它类型的mTOR抑制剂，包括(但不限于)Ku0063794，PP242，PI-103，AZD8055，Palomid529，AZD2014，Torin1，SNS-032。

在本发明的另一方面，提供了一种药盒，所述药盒中含有所述的免疫增强剂组合物；或所述药盒中含有分别独立包装的雷帕霉素或其衍生物和单磷酸脂质A。

在另一优选例中，所述的药盒中还包含有抗原。

在本发明的另一方面，提供雷帕霉素或其衍生物的用途，用于制备增强单磷酸脂质A的佐剂活性的制剂。

在本发明的另一方面，提供一种制备所述的免疫增强剂组合物的方法，所述方法包括：将雷帕霉素或其衍生物和单磷酸脂质A(MPL)进行混合，获得免疫增强剂组合物。

在一个优选例中，雷帕霉素或其衍生物和单磷酸脂质A按照重量比为(0.2～20):1；较佳地为(0.5～15):1；更佳地为(2～12):1进行混合。