[发明专利]一种氟代吲哚酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机合成及化工领域，具体为一种制备氟代吲哚酯的方法。

背景技术

在自然界中，特别是生物体内，有多种贯穿整个生命活动过程的活性物质，其中一大类是芳香杂环化合物，在这类化合物中，又以吲哚环最为重要。因此在许多药物设计和筛选中，往往以吲哚环为骨架或筛选分子，最终得到的分子具有良好的生物活性。

氟代吲哚酯类化合物，是一种重要的吲哚衍生物，在有机合成及药物中间体合成应用中相当广泛。由于氟原子和氢原子的原子半径相当接近，所以当分子中的氢原子被氟原子取代后，并不会引起该分子立体构型的显著变化。但是由于氟原子具有很强的吸电子能力，往往会使原来分子的电子性质发生很大的变化，从而使化合物具有良好的稳定性和大的介电各向异性。氟代吲哚酯所含酯基可以用于药物筛选中的结构片段，因此此类化合物在药物开发中具有重要意义。

发明内容

本发明旨在提供一种氟代吲哚酯的制备方法。

本发明技术方案是，制备如通式（I）所示氟代吲哚酯的方法，以氟代苯甲醛为原料，与叠氮乙醇酯生成氟代苯叠氮乙醇酯，再环化生成氟代吲哚酯。

步骤包括：

（1）-20～20℃将结构如通式（II）所示的氟代苯甲醛加到醇中，搅拌条件下加入醇钠和通式（III）所示的叠氮乙醇酯，再加入盐；持续反应10～20小时；过滤，将滤液旋干溶剂，得到结构如通式（IV）所示的粗品；氟代苯甲醛、醇钠、叠氮乙醇酯乙以及盐的摩尔比为1：1.5～2.2：1～1.5：1.5～2.2，优选为1：2：1.2：2；所述的醇为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，醇钠为甲醇钠或乙醇钠；所述的盐为硫酸钠、硫酸镁或硫酸钾。氟代苯甲醛与醇的用量比为1mol：1～2L。

（2）将步骤（1）产物通式（IV）的化合物加入有机溶剂II，再向其中加入铜盐，将反应液加热到100～150℃，回流5～15小时，将反应液过滤，旋干得粗品；将粗品经过色谱柱分离纯化。通式（IV）的化合物与有机溶剂II的用量比为1mol：1.5～2.5L。

通式（I）、（II）、（IV）的X和Y中的至少一个为氟，另一个为氢或者卤素；R为甲基或乙基。通式（I）、（III）、（IV）中的R=甲基或乙基。

优选的，R=甲基时，步骤（1）使用的醇为甲醇，醇钠为甲醇钠；R=乙基时，步骤（1）所使用的醇为乙醇，醇钠为乙醇钠。

优选的，步骤（2）所述的铜盐为碘化亚铜。步骤（2）的有机溶剂II为甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）或二甲基亚砜（DMSO）。

本发明制备方法的优点在于，（1）合成方法设计科学，合成路线简洁可靠易行，适合工业化；（2）采用含氟砌块作为母体，避免了氟化过程，提高了合成工艺的安全性，同时降低环保压力；（3）使用铜盐作为催化剂，降低反应温度，使工艺放大时，降低耗能；（4）整个过程收率高，每一步基本都超过80%，总收率均在70%以上。

附图说明

图1为实施例1产物6-氟吲哚-2-羧酸甲酯的GCMS图谱

图2为实施例2产物6-氯-5-氟吲哚-2-甲酸乙酯的GCMS图谱

具体实施方式

1.实施例1

6-氟吲哚-2-羧酸甲酯(CAS No.136818-43-4)，结构如式A3所示。制备方法如下：

（1）在温度保持在-10℃条件下，将化合物A1即3-氟苯甲醛（15.0克，0.121mol，1.0eq）加入到200ml甲醇中，在搅拌条件下向其中加入甲醇钠（13.1克，0.242mol，2.0eq）和叠氮乙酸甲酯A2（16.6克，0.145mol,1.2eq），加完后，向其中加入硫酸钠（34.3克，0.242mol，2.0eq），持续反应15小时，温度保持在-10℃。将反应液过滤，旋干得到淡黄色粗品A2(26.6克，0.120mol,99.5%)。反应温度范围可调整为-20～20℃，反应时间可以调整为10～20小时。

（2）将化合物A2（26.6克，0.120mol,1.0eq）加入到250ml无水甲苯中，再向其中加入碘化亚铜（27.3克，0.144mol，1.2eq），将反应液加热到120℃，回流8小时，将反应液过滤，旋干得粗品。将粗品经过色谱柱分离的到淡黄色固体化合物A3即6-氟吲哚-2-羧酸甲酯（20.7克，0.107mol，收率为89.2%）。反应温度范围可以调整为100～150℃，反应时间可以调整为5～15小时。

反应总收率为88.8%，产物核磁图谱如图1所示。