[发明专利]二甲磺酸乙烷的医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及化合物二甲磺酸乙烷（Ethane Dimethane Sulfonate，EDS）的医药用途，它可以在低剂量下消除睾丸间质细胞（Leydig cell），用于制备治疗和/或预防睾丸间质细胞依赖性疾病的药物，属于医药技术领域。

背景技术

EDS能在1-4天内专一地消除睾丸间质细胞从而降低血清睾酮浓度使达到去势水平，降低血清睾酮浓度是治疗男性前列腺癌的重要策略。血清睾酮浓度低于0.5ng/ml曾认为是达到去势水平，但目前新的数据表明，无论是外科手术或化学阉割的新去势水平是血清睾酮浓度低于0.2ng/ml，从而最大限度地提高治疗前列腺癌的效果。睾酮激增和促黄体激素释放激素（LHRH）类似物的急性和慢性影响可能会导致血清睾酮浓度周期性地上升，有时会达到去势水平之上。

睾丸间质细胞是男性产生雄激素的主要细胞，大约生产人体循环中95%的雄激素。正常前列腺细胞和恶性前列腺癌细胞至少在早期依赖于雄激素。雄激素与雄激素受体结合从而刺激细胞的生长和增生。雄激素撤离中断前列腺细胞的生长。这种中断导致细胞凋亡（Huggins C， Hodges CV。J Urol. 2002 Feb；167:948-51）。因此，调节微环境中的雄激素对于前列腺癌治疗起了重要的作用，可以降低病人死亡率，增加其生存率。

睾酮不是前列腺癌的诱因，但是睾酮对于前列腺癌的生长是必需的（Bolla M. et al. N Engl J Med. 1997 Jul 31；337:295-300）。循环中有虽然许多雄激素，包括二氢睾酮、雄烯二酮、脱氢表雄酮和脱氢表雄酮硫酸盐，许多雄激素来源于肾上腺，并转化成有代谢活性的二氢睾酮；然而，循环中95%以上的雄激素是睾酮。在前列腺细胞内睾酮由5alpha-还原酶转化成二氢睾酮，作为细胞内的雄激素，二氢睾酮大约是睾酮的10倍。睾酮的产生依赖于下丘脑-垂体-睾丸的相互作用（Sharifi N. et al. JAMA. 2005 Jul；294:238-44）。

在正常男性，雄激素的平衡是由下丘脑脉冲式释放促性腺激素释放激素（GnRH），也称为促黄体激素释放激素（LHRH）。GnRH从下丘脑运输到垂体前叶大约90至120分钟释放；在脑垂体，GnRH结合GnRH受体促进释放黄体促性腺激素（LH）；LH从垂体分泌而进入全身血液循环；LH结合睾丸间质细胞上的LH受体，刺激睾酮生成；睾酮又结合下丘脑和垂体的雄激素受体负反馈作用抑制GnRH和LH释放，而调节睾酮水平。

目前，对于前列腺癌治疗中，减少循环中睾酮水平主要的方法是使用LHRH受体激动剂和拮抗剂、外科睾丸切除术和使用雌激素。有时也使用抗雄激素(甾体和非甾体类)，但它们不直接减少循环雄激素水平。

雌激素的应用。传统上雌激素，如己烯雌酚，已经用于治疗晚期前列腺癌。这个机制包括抑制下丘脑LHRH释放从而抑制LH分泌，进一步抑制睾丸生产睾酮。也可能对前列腺细胞有直接的细胞毒性效应。血清睾酮水平在1到2周内开始下降。尽管己烯雌酚有效地降低睾丸睾酮分泌，但是人们对其安全性担忧，如己烯雌酚有心血管和血栓形成的风险，因此目前不认为它是主流的疗法。

双侧睾丸切除术的应用。双侧睾丸切除是传统激素治疗的金标准。睾酮的半衰期约为45分钟。实行双侧睾丸切除术，睾酮约在8.6±3.2小时达到最低点（Lin BJ， et al. Urology.1994；43:834–837）。对于癌症转移的患者，双侧睾丸切除术会在24至48小时内显著改善症状，睾酮平均下降至0.15ng/ml（Oefelein MG et al. Urology. 2000；56:1021–1024）。目前睾丸切除术很少应用。有以下几个原因：（1）睾丸切除术过程是不可逆的；（2）睾丸切除术造成显著心理影响；（3）包膜下睾丸切除术，导致白膜和附睾不保，有害心理健康。

LHRH拮抗剂的应用。阿巴瑞克是LHRH受体的拮抗剂，能直接抑制垂体前叶上LH受体与LHRH类似物的结合，从而没有激素激增。这种药物已经在美国市场淘汰，但还在美国以外的几个国家应用，这种药物引起过敏和增加QT间期的风险是其在美国市场淘汰的原因。