[发明专利]作为金属螯合剂的脱氮杂去铁硫辛聚醚类似物的新型盐和多晶型物

说明书

本申请是2009年7月14日提交的发明名称为“作为金属螯合剂的脱氮杂去铁硫辛聚醚类似物的新型盐和多晶型物”的中国专利申请200980135923.5的分案申请。

本申请要求2008年7月14日提交的美国临时申请第61/080,572号和2009年2月13日提交的美国临时申请第61/152,572号的优先权，这两个美国临时申请在此以其整体并入本文作为参考。

本发明公开了脱氮杂去铁硫辛聚醚（DADFT-PE）类似物的新型盐和多晶型物，以及包括它们的药物组合物和它们作为金属螯合剂在疾病治疗上的应用。还提供了铁和其他金属在人或动物受试者中的螯合的方法以治疗金属过载和毒性。

金属离子对于生命系统的正常功能行使极为重要。离子如Fe³⁺、Zn²⁺、Cu²⁺、Ca²⁺和Co³⁺，所列仅为少数，在三分之一以上的常见酶和其他功能性蛋白如RNA聚合酶、DNA转录因子、细胞色素P450、血红蛋白、肌红蛋白和辅酶如维生素B₁₂的活性位点中可被发现。这些金属在那里协助进行氧化和还原反应，稳定或保护电荷分布以及为反应定位底物。

但是，机体吸收和排泄金属的能力是有限的，过量会导致毒性。举一个例子，铁的过量，无论是源于诸如重型β地中海贫血的病症所必需的长期输注的红细胞、还是源于膳食铁的吸收增加比如遗传性血色素沉着病（hereditary hemochromatosis），都会由铁导致反应活性氧物质比如H₂O₂的生成而产生毒性。Fe²⁺存在的情况下，H₂O₂被还原为羟基（HO），一种非常活跃的物质，这个过程被称作Fenton反应。羟基与多种细胞组分快速反应，能起始自由基和自由基介导的损害DNA和细胞膜以及产生致癌物质的链式过程。临床上无有效治疗结果，机体铁逐渐增加并储积在肝脏、心脏、胰腺和其他地方。铁的积累可能还会产生（i）可能发展成肝硬化的肝病，（ii）与铁诱导的胰腺β-细胞分泌减少和肝脏胰岛素抵抗增高均相关的糖尿病，以及（iii）心脏病，还是重型β-地中海贫血和其他与输血性铁过载相关的贫血症的主要死因。

另一个例子，极少或无内源性功能的离子可能会经某些途径进入机体并造成损害。重金属离子比如Hg²⁺能够取代金属蛋白中诸如Zn²⁺的离子而使金属蛋白失活，导致严重的急性或慢性毒性，致使患者死亡或患者孩子的出生缺陷。更值得注意的，通过口、空气或皮肤接触而接触镧系元素和锕系元素的放射性同位素个体可能罹患重症。这种接触不仅可因核弹或由核废物构成的“脏弹”的爆炸导致，还可因核电厂的毁坏引起。

用于生物体中金属离子的螯合和排出的药剂已经公开并在临床中使用。例如已显示多种配体可与Fe³⁺、Pu⁴⁺、Th⁴⁺、Am⁴⁺、Eu³⁺和U⁴⁺结合。传统标准疗法包括诸如去铁胺（DFO，N′-[5-(乙酰基-羟基-氨基)戊基]-N-[5-[3-(5-氨基戊基-羟基-氨基甲酰)丙酰氨基]戊基]-N-羟基-丁二酰胺）的药剂的使用，其为一种非常有效的金属螯合剂。但遗憾的是DFO口服不具有生物可利用性，因此必须利用静脉内、腹腔内或皮下的胃肠外给药，并且一旦进入血流中其半衰期非常短。二乙烯三胺五乙酸（DTPA）被批准用于治疗镧系元素和锕系元素中毒，但仍不能口服给药，而理想的是在污染后非常快速给药，并且，还表现出大量副作用。因为这些原因，经常需要持续注入这些药剂，尤其是在慢性疾患的情况下，患者的顺从性可能是个问题。对公开的可用技术的整体综述显示了，虽然有效螯合剂可被利用已经几十年了，但口服生物可利用性注定是接下来的下一代药剂的需求性质。