[发明专利]一种喹硫平中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种[2—(2-氨基-苯巯基)-苯基]-{4-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-甲酮及其盐酸盐的制备方法。 

背景技术

[2-(2-氨基-苯巯基)-苯基]-{4-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-甲酮及其盐（盐酸盐）是合成精神病喹硫平的重要中间体，其结构式如下： 

目前为止，还未见关于该中间体合成方法的相关专利报道。 

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服提供一种的[2-(2-氨基-苯巯基)-苯基]-{4-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-甲酮及其盐酸盐的制备方法，该方法成本低。 

为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案： 

一种[2-(2-氨基-苯巯基)-苯基]-{4-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-甲酮的制备方法，其包括如下步骤： 

（1）、使2-碘苯甲酸与氯化亚砜发生取代反应生成2-碘苯甲酰氯，反应方程式如下： 

（2）、使2-碘苯甲酰氯与1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪发生取代反应生成化合物1，反应方程式如下： 

（3）、使化合物1与2-氨基-苯硫酚在缚酸剂存在下发生取代反应生成[2-(2-氨基-苯巯基)-苯基]-{4-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-甲酮，反应方程式如下： 

优选地，步骤（1）中氯化亚砜的投料相对于2-碘苯甲酸过量，且使取代反应在溶剂甲苯中进行。 

根据本发明的一个具体和优选方面，步骤（1）的实施过程如下：在四口烧瓶中加入甲苯、2-碘苯甲酸和氯化亚砜，在1～2小时内加热混合液至沸腾，快速搅拌，加热期间大量HCl和SO₂产生，在2～3小时中加热到90℃，快速搅拌，在90℃下快速搅拌至少6小时后，将反应液冷至35±10℃，减压蒸出过量氯化亚砜和甲苯，在快速搅拌下，直到终温90℃，末期真空度小于-0.09MPa，结束蒸馏，将反应液冷却至40±10℃，加入甲苯，将温度调至20±5℃，用于下一步反应。 

优选地，步骤（2）中，使反应在水和甲苯的混合溶剂中，在温度20℃～25℃下进行。 

根据一个具体和优选方面，步骤（2）的实施过程如下：在四口烧瓶中，加水，减压下加入1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪，加甲苯，搅拌调温20℃～25℃，搅拌下，加入步骤（1）所得2-碘苯甲酰氯，加毕，继续搅拌至少1小时，加入氢氧化钠水溶液中和，停止搅拌，分层，化合物1位于下层，下层直接用于下一步反应。 

优选地，步骤（3）中，所述的缚酸剂为碳酸钾。 

优选地，步骤（3）中，使反应在温度80℃～90℃下进行。 

根据一个具体和优选方面，步骤（3）的实施过程如下：在四口烧瓶中加入化合物1，开搅拌，慢慢加入缚酸剂，在20±5℃下搅拌至少30min，然后升温至80℃～90℃，加入2-氨基苯硫酚，加毕，保温反应3～4小时，结束反应。 

进一步地，结束反应后，将反应液冷却至65～70℃，加入乙酸乙酯调温至40～45℃，停止搅拌，进行分层，取上层，加入水，调温至15～20℃，加入醋酸，再加入甲苯，调温至25℃，在25℃±5℃下搅拌至少30min，停止搅拌，分层，下层水相用氢氧化钠溶液调节pH至11～12，温度控制20～25℃，加入乙酸乙酯，在20～25℃下搅拌至少30min，停止搅拌，分层，取上层，在真空下整除溶剂，即得所述[2-(2-氨基-苯巯基)-苯基]-{4-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-甲酮。 

本发明采取的又一技术方案是：一种[2-(2-氨基-苯巯基)-苯基]-{4-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-甲酮盐酸盐的制备方法，首先按照上述的制备方法制得[2-(2-氨基-苯巯基)-苯基]-{4-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-甲酮，然后将[2-(2-氨基-苯巯基)-苯基]-{4-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-甲酮溶解在乙酸乙酯中，加热至回流，开始通入氯化氢气体，直至溶液pH为1～2，停止，回流反应至少2小时，将反应液冷却至5℃以下，过滤，烘干，得[2-(2-氨基-苯巯基)-苯基]-{4-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-甲酮盐酸盐。