[发明专利](5R)-6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种阿伐他汀中间体的制备方法，特别涉及(5R)-6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯的制备方法。

背景技术

他汀类药物是目前世界上十分畅销的调血脂类药物，是人体3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂。通过抑制HMG-CoA还原酶与底物的结合来抑制胆固醇的合成。同时，他汀类药物还可以降低低密度脂蛋白(LDL)和甘油三酯(TG)，升高高密度脂蛋白(HDL)，从而对动脉粥样硬化和冠心病的防治有重要意义。阿伐他汀（Atorvastatin）为新近合成的具有选择性的HMG-CoA还原酶抑制剂，是目前最有市场前景的他汀类调血脂药，具有起效快、降脂作用强、作用时间长等优点。而(5R)-6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯是阿伐他汀的重要中间体，因而开展对(5R)-6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯的合成改进，对阿伐他汀制备方法的研究具有十分重要的作用。

(5R)-6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯是合成阿伐他汀侧链的重要的中间体，其化学结构为：

现有技术中，专利US2008248539A1公开了一种以(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯及乙酸叔丁酯为原料，在有机锂的作用下，采用低温缩合，得到(5R)-6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯。采用这种方法得到(5R)-6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯的专利还包括：EP1577197A1、EP1659110A1、WO2005090301A1、US2009216029A1。申请人发现：该工艺需用到贵金属锂，且在反应过程中需保护气，在-40℃的超低温下才能进行。因此，此工艺的安全方面不易控制，工业化成本很高，不适合工业化生产。

发明内容

为了克服上述现有技术的不足，本发明实施例提供了一种以(S)-4-氯-3-羟基丁腈为起始原料，采用一锅法制备阿伐他汀中间体(5R)-6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯的制备方法。本发明所采用的技术方案如下：

该制备方法具体包括：

在有机溶剂中加入有机酸、锌粉和溴乙酸叔丁酯，45～55℃反应得到溴乙酸叔丁酯锌试剂，其中，有机酸用于活化锌粉；在65～70℃下，将(S)-4-氯-3-羟基丁腈滴加到前述得到的溴乙酸叔丁酯锌试剂中发生布莱斯反应（Blaisereaction），反应完全后加入无机酸调节pH值至5～7去除反应液中的杂质，再加入氰化试剂在45～55℃下发生氰基取代反应，反应完全后，分离纯化得到(5R)-6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯。

其中，在上述整个反应中(S)-4-氯-3-羟基丁腈、溴乙酸叔丁酯、锌粉、有机酸和氰化试剂的摩尔比为1:1～2:1.5～3:0.05～0.2:1.5～3（即(S)-4-氯-3-羟基丁腈：溴乙酸叔丁酯：锌粉：有机酸：氰化试剂的物质的量的比=1:1～2:1.5～3:0.05～0.2:1.5～3。优选地，(S)-4-氯-3-羟基丁腈、溴乙酸叔丁酯、锌粉、有机酸和氰化试剂的摩尔比为1:1～1.5:1.5～2:0.05～0.1:1.5～2。

其中，本发明实施例中分离纯化过程具体为：将氰基取代反应后的反应产物减压浓缩去除有机溶剂，加乙酸乙酯萃取，分层后，取有机层用饱和食盐水洗涤，干燥剂干燥，有机层浓缩至无物质馏出，即得到(5R)-6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯。

其中，本发明实施例中有机溶剂选自乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙腈或1,2-二氯乙烷。优选地，有机溶剂选自四氢呋喃。

其中，本发明实施例中有机酸选自乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、甲基磺酸、苯甲酸或对硝基苯甲酸。优选地，有机酸选自甲基磺酸。

其中，本发明实施例中布莱斯反应的反应时间为3～4小时。

其中，本发明实施例中氰基取代反应的反应时间为3～5小时。

其中，本发明实施例中无机酸选自盐酸、硫酸、硝酸或磷酸，其质量浓度为10%～30%，优选地，无机酸选自盐酸或硫酸。

其中，本发明实施例中氰化试剂为氰化钠溶液或氰化钾溶液，其质量浓度为10～30%，优选地，氰化试剂为氰化钠溶液。

其中，本发明实施例中分离纯化过程使用的干燥剂选自无水硫酸镁、无水硫酸钠或者无水氯化钙。

更具体地，本发明实施例提供的(5R)-6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯的制备方法为：