[发明专利]一种伊维菌素及其衍生物的用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种法尼醇受体(Farnesoid X receptor,FXR)的新型有效的配体伊维菌素(ivermectin)及其衍生物区别于抗寄生虫药物的新用途，以及用于新用途的伊维菌素的衍生物的设计、优化和合成的方法。 

背景技术

核受体是一种配体激活的转录因子。FXR是人体48种核受体中非常重要的一员，在代谢、炎症、肿瘤等重大疾病及相关生理功能中起着重要的调控作用。FXR的配体介导的药理作用原理是配体通过与FXR的配体结合域（LBD）结合，招募各类辅激活因子（或辅抑制因子）来调节下游靶基因。在体内，胆汁酸是FXR的内源性配体，FXR的激活能够维持胆汁酸在肝脏和小肠中的正常循环和稳态，同时能够调节糖类、脂类和胆固醇的水平。FXR牵涉到许多代谢相关的信号通路，成为治疗代谢疾病如胆汁阻塞、胆结石、非酒精性脂肪肝、动脉粥样硬化和糖尿病等出色的药物靶分子。最近，FXR被发现能够调节肝脏的再生，小鼠FXR基因敲除会导致肝癌的形成。鹅去氧胆酸（英文名chenodeoxycholic acid，缩写CDCA）是一种能结合并激活FXR的胆酸，用于治疗胆结石。CDCA是能结合FXR的配体中唯一用于临床的药物。但是CDCA对FXR的亲和性远远低于人工合成的FXR的配体GW4064，而且CDCA还能结合胆酸结合蛋白（I-BABP）和胆酸转运蛋白（Bile Acid Transporter）等其它蛋白，因此，CDCA也不是特异性以FXR为靶标的药物。目前，世界销售额前100名的药物中有高于13%的药物都是以核受体为靶标的，基于FXR参与调控的重要生理作用，筛选以FXR为靶标的新配体药物以及对配体药物进行优化、设计和开发具有重要的应用价值。 

伊维菌素(ivermectin)是链霉菌产生的大环内酯阿维菌素(avermectin)的一种衍生物，具有高效广谱的抗寄生虫作用，主要应用于家畜寄生虫控制和人丝虫感染的治疗。已有报道表明伊维菌素在无脊椎动物中的靶标是GABA和GluClR等离子通道受体。Hibbs研究组首先解析了GluClR/ivermectin复合物的结构，揭示了ivermectin抗寄生虫的作用机制，但这些无脊椎动物中的离子通道受体不存在于脊椎动物。多拉克汀（Doramectin）也是阿维菌素 的衍生物。也广泛用于家畜寄生虫控制和人丝虫感染的治疗。迄今为止尚未报道在哺乳动物中存在伊维菌素的靶标。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种伊维菌素及其衍生物的用途。 

所述伊维菌素(ivermectin)是链霉菌产生的大环内酯阿维菌素(avermectin)的一种衍生物，具有高效广谱的抗寄生虫作用，主要应用于家畜寄生虫控制和人丝虫感染的治疗，其结构式（记为结构式Ⅰ）为： 

结构式Ⅰ 

所述伊维菌素具有完全不同于抗寄生虫作用的新功能。该功能的特征在于，首次提出伊维菌素在哺乳动物体内存在特异性靶标蛋白法尼醇受体，伊维菌素通过高亲和力并特异性结合法尼醇受体(FXR)，调节哺乳动物血清中糖、脂和胆固醇的代谢，有效降低糖尿病动物模型血清中糖、脂和胆固醇的水平，改善相应的症状。伊维菌素还能通过法尼醇受体介导抑制炎症反应。因此，所述伊维菌素及其衍生物在制备用于治疗哺乳动物高血糖、胰岛素抗性、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、糖尿病、肥胖症等代谢相关疾病的药物，以及用于治疗法尼醇受体介导的胆汁阻塞、胆结石、非酒精性脂肪肝、动脉粥样硬化、炎症、癌症等疾病的药物中的应用。 

所述伊维菌素衍生物，例如阿维菌素（avermectin）、多拉克汀（Doramectin）等。 

阿维菌素（avermectin）是在伊维菌素结构式中C22-C23位为双键。实验发现阿维菌素能高亲和力特异性结合FXR，也是FXR的配体。因此，阿维菌素具有用于治疗哺乳动物高 血糖、胰岛素抗性、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、糖尿病、肥胖症等代谢相关疾病，以及用于治疗法尼醇受体介导的胆汁阻塞、胆结石、非酒精性脂肪肝、动脉粥样硬化、炎症、癌症等疾病的新用途。 

多拉克汀（Doramectin），是在伊维菌素结构式中C22-C23位为双键，C25位是苯环侧链取代。我们发现多拉克汀能高亲和力特异性结合FXR，也是FXR的配体。因此，多拉克汀具有用于治疗哺乳动物高血糖、胰岛素抗性、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、糖尿病、肥胖症等代谢相关疾病，以及用于治疗法尼醇受体介导的胆汁阻塞、胆结石、非酒精性脂肪肝、动脉粥样硬化、炎症、癌症等疾病的新用途。