[发明专利]恩诺沙星注射用原位凝胶及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属动物专用药物制剂领域，涉及一种具有适宜相变温度的恩诺沙星注射用原位凝胶及其制备方法。

背景技术

恩诺沙星(Enrofloxacin)，又名乙基环丙沙星，化学名称为：1-环丙基-6-氟-4氧代-1，4-二氢-7-(4-乙基-1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸，为动物专用的第三代氟喹诺酮类药物。由德国拜耳公司研制，1987年在新西兰首次上市，我国于1993年研制成功并上市使用。

恩诺沙星抑杀病原微生物范围较广，对革兰氏阴性菌、阳性菌、支原体及衣原体均具有良好抗菌作用。敏感菌包括大肠杆菌、克雷白杆菌、沙门氏菌、变形杆菌、绿脓杆菌、嗜血杆菌、多杀性巴氏杆菌、溶血性巴氏杆菌、副溶血性弧菌、金黄色葡萄球菌、链球菌、化脓棒状杆菌、丹毒杆菌等。对感染畜禽的各种支原体均有高效杀灭作用，对禽败血支原体、滑液囊支原体、衣阿华支原体和火鸡支原体的MIC为0.01-1μg/mL，抗支原体效力比泰乐菌素和泰妙菌素强。

多数单胃动物内服恩诺沙星吸收迅速且较完全，0.5～2h达血药峰浓度，生物利用度为：鸽子92％，鸡62.2％～84％，火鸡58％，兔61％，犬、猪、未反刍犊牛80％～100％，但成年牛低于10％。肌注吸收迅速而完全，生物利用度为：鸽子87％，兔92％，猪91.9％，奶牛82％，骆驼92％，马大于100％。血清蛋白结合率为20％～40％，体内分布广泛，除中枢神经系统外，几乎所有组织中恩诺沙星浓度都高于其血浆。通过肾和非肾代谢方式消除，约15％～50％以原形从尿排出(肾小管分泌和肾小球的滤过作用)。肝脏代谢主要是脱去7-位哌嗪环的乙基生成环丙沙星，其次为氧化及葡萄糖醛酸结合。消除半衰期在不同种属动物和不同给药途径有较大差异，静注半衰期(h)：鸽子3.8，鸡5.26～10.3，火鸡4.1，兔2.2～2.5，犬2.4，猪3.45，牛1.7～2.3，马4.4，骆驼3.6。肌注半衰期(h)：猪4.06，奶牛5.9，马9.9，骆驼6.4。内服的半衰期(h)：鸡9.14～14.2，犬3.7～5.8，猪6.93。

恩诺沙星对革兰氏阴性菌、阳性菌及支原体抑杀作用强，且有优良的体内过程，自上市以来，在禽、猪、牛、羊、犬、兔等动物临床得到了广泛应用。猪：用于治疗链球菌病、仔猪黄痢和白痢、大肠杆菌性肠毒血症(水肿病)、沙门菌病、传染性胸膜肺炎、乳腺炎-子宫炎-无乳综合症、支原体性肺炎等。牛、羊：用于治疗大肠杆菌性腹泻、大肠杆菌性败血症、牛肺疫(霉形体性肺炎)、布氏杆菌病、多杀性巴氏杆菌病、牛炭疽、李氏杆菌病(包括出现神经症状者)及乳房炎、子宫炎等疾病。犬、猫：用于治疗犬的消化道、呼吸道、泌尿系统、生殖器官感染，皮肤感染，创伤化脓，外耳炎和大肠杆菌引起的出血性胃肠炎等疾病。

恩诺沙星已批准上市剂型及规格有：(1)恩诺沙星片：2.5mg；5mg。(2)恩诺沙星可溶性粉(以恩诺沙星计)：100g：2.5g；100g：5g。(3)恩诺沙星溶液(鸡)：2.5％；5％；10％。(4)恩诺沙星溶液(猪)：0.5％。(5)恩诺沙星注射液：10mL：50mg；10mL：0.25g；5mL：0.25g；10mL：0.5g；10mL：5g。

恩诺沙星已报道剂型尚有：口服混悬液、注射混悬液、缓释注射液、缓释片、肺靶向明胶微球、微胶囊、微丸、透皮剂、环糊精包合物、固体分散体片、纳米乳、外用凝胶剂(卡波姆为基质)、壳聚糖纳米粒等。未见恩诺沙星注射用原位凝胶的报道。

恩诺沙星相关剂型专利已公开的有：恩诺沙星可溶性粉、混悬液、微丸、肠溶微丸、微囊、长效注射液、泡腾颗粒、复乳剂、固体纳米粒、结肠靶向丸剂、明胶微球等。未见恩诺沙星注射用原位凝胶已公开专利。

注射型原位凝胶(injectable in situ gel)是将药物和聚合物溶解于适宜的溶剂中，局部皮下或肌注，在给药部位生理条件下，聚合物凝固而形成半固体或固体药物贮库凝胶，并通过聚合物的不断降解，药物不断的释放出来，达到长效缓释作用。注射型原位凝胶具有延长释药周期、减少给药次数、降低给药剂量和减小药物不良反应等优点，避免植入剂开刀植入痛苦，且工艺相对简单，并克服了普通乳剂、脂质体、微球和胶束制备工艺复杂，难以工业化大生产的缺点。根据胶凝机制可分温度敏感凝胶、离子敏感凝胶、pH敏感凝胶等。