[发明专利]一种制备头孢曲松钠的方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制备领域，具体涉及头孢曲松钠的制备方法。 

背景技术

头孢曲松钠(Ceftriaxone Sodium，结构式1，简称CTR)，化学名为(6R，7R)-7-[(Z)-2-氨基-4噻唑基)-2(甲氧亚氨基乙酰胺基]-8-氧-5-硫-1氮杂[4，2，0]-辛-2-烯-2-甲酸二钠盐，结构式如下： 

头孢曲松钠是第三代头孢菌素类中的长效抗生素药物，它对许多革兰氏阳性菌、阴性菌和厌氧菌有杀菌作用，而且对细菌产生的大多数β-内酰胺酶高度稳定，从而增强了其抗菌作用。临床上广泛应用于对本品敏感的呼吸道感染、泌尿系统感染、包括肾盂肾炎与淋炎、脑膜炎、烧伤感染、术后感染、骨关节、软组织、皮肤及伤口感染、腹部感染等及手术期感染预防，目前已作为治疗淋病的第一线药物，也是目前国家批准的22种临床应用的头孢类抗生素制剂品种之一。 

由于7-ACT是合成头孢曲松钠的主要原料，且在头孢曲松钠成本中占据了相当大的比例；与此同时它的色级与质量直接影响到头孢曲松钠的色级与质量；因此研究改进7-ACT的合成工艺，对于提高头孢曲松钠的质量以及降低生产成本等方面变得极其重要。 

7-ACT(7-amino-3-[(2，5dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-1，2，4-triazin-3-y1)thiomethyl]cephalosporanic acid，结构式2)，化学名为(6R，7R)-7-氨基-3-[[6-羧基-2-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1，2，4-三嗪-3-基硫]甲基]-3-头孢-4-羧酸，结构式如下： 

目前合成7-ACT的方法都采用了相同的起始原料7-氨基头孢烷酸(7-ACA)和三嗪酸(TTZ)，专利IN187290、US5700932、TW378211、JP03027387等都采用了相同的反应溶媒乙腈，并在三氟化硼-乙腈催化条件下反应，反应完成后水解终止反应，最后用调碱析晶，过滤得到目标产物7-ACT。 

专利CN101747346A公开了一种酶解法制备7-ACT的方法：以7-ACA和三嗪酸为原料，以乙腈作为反应溶媒，在三氟化硼-乙腈存在下，进行亲电取代反应，然后加入羧肽酶A，并用稀氨水调节pH在2.0-2.5之间进行水解反应至pH稳定不变为反应终点，结晶，过滤得到目标产物7-ACT。 

上述几种工艺的合成路线基本类似，其中都采用了7-ACA和三嗪酸为原料，以乙腈或者乙醚作为反应溶媒，在三氟化硼催化下反应，最后用调碱从反应液析出7-ACT。在有机合成中，反应溶媒自身不与反应物发生化合反应，为整个反应提供环境。在整个反应中，反应溶媒的使用量极大。 

反应溶媒本身的性质对工业生产的影响很大，一是价格昂贵带来成本过高；二是性质不稳定的反应溶媒存在安全隐患，可能引发爆炸等；最严重的是，高毒的反应溶媒对生产工人身体健康危害，长期接触可能引起癌症等危害生命的疾病。在我们国家，常用有机溶剂按毒性的危险程度，共分为三类。其中，乙腈被归在第二类中，属于指无基因毒性但有动物致癌性的溶剂，可引起衰弱、无力、面色灰白、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、呼吸及循环系统絮乱、阵发性抽搐等。乙醚被归为第三类，毒性较乙腈略低，但乙醚自身容易自燃，极易爆炸，对生产安全带来巨大隐患。同时，乙腈、乙醚均与水相溶，反应后续的回收困难，加大生产成本，也容易造成环境的破坏。因此，对于工业的长期、稳定的大生产而言，乙腈、乙醚都是作为反应溶媒的良好选择，迫切需要我们选择新的反应溶媒来克服其缺点。 

另外，在头孢曲松钠的合成过程中，目前多数厂家都采用活性酯法，即利用7-ACT与AE-活性酯在多元或一元体系中，在胺类催化下缩合生成头孢曲松，进而加入钠液生成头孢曲松钠。 

中国专利CN1597684A、CN102559829A、CN102702233A采用了7-ACT与AE-活性酯在单一体系二氯甲烷溶媒中，以碱作为催化剂，缩合得到头孢曲松，进而加入钠液生成头孢曲松钠；专利WO2011012965A1也是在单一溶媒甲醇中，以7-ACT与AE-活性酯为原料，在碱催化下缩合，然后加钠液得到产品。 

中国专利CN101812077A、CN1634933A和CN1765902A等相继报道了在二氯甲烷、乙醇、水混合体系中，也是利用7-ACT与AE-活性酯为原料，在碱催化下缩合，然后加钠液得到目标产物。