[发明专利]叶酸受体α亚型高效介导的靶向投药系统

说明书

技术领域

本发明属于化学及生物技术交叉领域，具体涉及了一种叶酸受体α亚型高效介导的靶向投药系统。

背景技术

癌症是一类严重危害人类健康的重大疾病，癌症的治疗方法包括传统的手术切除、放疗、化疗等，尽管化疗对癌症治疗效果的问题上仍有争论，但临床实验结果显示，化疗仍是治疗癌症不可或缺的手段之一，但是传统化疗由于缺乏特异性常带来较大毒副作用，严重影响患者的生活质量，因此，研究如何消减化疗所带来的副反应具有重要的临床意义。靶向治疗是肿瘤治疗的较好方法之一，它避免了传统化疗由于缺乏特异性而带来的较大毒副作用。靶向治疗中，靶向治疗中靶向药是一个很重要的分支，它们大都是以叶酸为靶向头基，利用叶酸和叶酸受体的特异性结合特性，可靶向性地将抗癌药输运至高度表达叶酸受体的肿瘤癌细胞。

但是，研究发现，叶酸受体β亚型（FR-β）在胎盘、单核细胞和巨噬细胞上可上调，它可与肿瘤癌细胞上的叶酸受体α型（FR-α）在同一有机体上可同时表达。因为恶性肿瘤患者可能会同时受到炎症性疾病折磨，而在炎症区域积累活化巨噬细胞而高度表达FR-β。由于，叶酸和叶酸偶联物对FR-α和FR-β这两种亚型的叶酸受体具有相近的亲和力，使得现有的靶向药不能够高选择性地将药物投递至肿瘤癌细胞，无法避免炎症细胞对靶向药的干扰，这就使得现有的靶向药存在副作用。研究发现，叶酸受体α亚型和β亚型对叶酸还原产物及其衍生物表现出立体特异性。对同一种具有手性碳原子的叶酸还原产物及其衍生物而言，两种叶酸受体亚型FR-α和FR-β与它的亲和力存在较大的差异。利用这一差异性，设计以叶酸还原产物及其衍生物为

靶向头基，以改善靶向药对肿瘤癌细胞作用的专属性，具有重要的实际应用价值。

发明内容

本发明目的在于提供一种叶酸受体α亚型高效介导的靶向投药系统，该系统中具有手性碳原子的叶酸还原产物及其衍生物为靶向头基，与叶酸受体α亚型具有高亲和力；以壳聚糖胶束为载体，经具有手性碳原子的叶酸还原产物及其衍生物靶向修饰的双亲性壳聚糖在形成壳聚糖胶束过程中将抗癌药包裹在其内部，从而构成一种叶酸受体α亚型高效介导的靶向投药系统。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案是提供一种叶酸受体α亚型高效介导的靶向投药系统，将抗癌药靶向投递至表达叶酸受体α亚型的肿瘤癌细胞，其中：该系统包括有具有手性碳原子的叶酸还原产物及其衍生物、壳聚糖胶束及抗癌药；

所述具有手性碳原子的叶酸还原产物及其衍生物为靶向头基，与叶酸受体α亚型具有高亲和力；壳聚糖胶束为载体，它的前驱物为亲水和亲油双亲性壳聚糖；具有手性碳原子的叶酸还原产物及其衍生物通过酰胺反应接枝在双亲性壳聚糖上，实现双亲性壳聚糖的特异性靶向修饰，所述抗癌药溶解得到抗癌药溶液，经特异性靶向修饰的双亲性壳聚糖在抗癌药溶液中形成壳聚糖胶束，并将抗癌药包裹在内部，从而构成一种以壳聚糖胶束为载体，以具有手性碳原子的叶酸还原产物及其衍生物为靶向头基的叶酸受体α亚型高效介导的靶向投药系统。

本发明效果是与传统的以叶酸为靶向头基的靶向投药系统相比，本申请中以具有手性碳原子的叶酸还原产物及其衍生物为靶向头基的投药系统，可将抗癌药靶向输运至叶酸受体α亚型的肿瘤癌细胞，而减少抗癌药向表达叶酸受体β亚型的炎症细胞的输运，使得投药系统对表达叶酸受体α亚型的肿瘤癌细胞的抑制率是表达叶酸受体β亚型的炎症细胞的2-2.8倍，减少了因抗癌药对表达叶酸受体β亚型的炎症细胞的毒性抑制所来的副作用。

具体实施方式

结合实施例对本发明的叶酸受体α亚型高效介导的靶向投药系统结构加以说明。

本发明的叶酸受体α亚型高效介导的靶向投药系统的设计思想是基于具有手性碳原子的叶酸还原产物及其衍生物与叶酸受体α亚型的亲和力是其与叶酸受体β亚型的50-100倍的特性，而设计得到一种叶酸受体α亚型高效介导的靶向投药系统。这一投药系统以具有手性碳原子的叶酸还原产物及其衍生物为靶向头基，与传统的以叶酸为靶向头基的投药系统相比，它可将抗癌药靶向输运至表达叶酸受体α亚型的肿瘤癌细胞，减少抗癌药向表达叶酸受体β亚型的炎症细胞的输运，从而减少因抗癌药对表达叶酸受体β亚型的炎症细胞的毒性抑制所来的副作用。

叶酸受体α亚型高效介导的靶向投药系统，可将抗癌药靶向投递至表达叶酸受体α亚型的肿瘤癌细胞，该系统包括有具有手性碳原子的叶酸还原产物及其衍生物、壳聚糖胶束及抗癌药。