[发明专利]N-(4;5-二氢-2-噻唑)-2-(4-甲基苯氧甲基)噻唑-4-甲酰胺的用途

说明书

本发明公开了化合物N‑(4，5‑二氢‑2‑噻唑)‑2‑(4‑甲基苯氧甲基)噻唑‑4‑甲酰胺(式(I))的用途，属于制药领域。由式(I)表示的化合物，是ABCA1上调剂，并且可用于调节血脂以及用于治疗或预防动脉粥样硬化。本发明还适用于所述化合物用于上调ABCA1表达活性、调节血脂、及治疗和/或预防所述用途的药物组合，其含有治疗有效量的选自的活性成分以及任选的药学可接受的载体。

技术领域

本发明涉及化合物N-(4，5-二氢-2-噻唑)-2-(4-甲基苯氧甲基)噻唑-4-甲酰胺，应用于动脉粥样硬化心血管疾病的治疗和/或预防，属于制药领域；本发明所述化合物用于制备ABCA1上调剂、调血脂药物、以及抗动脉粥样硬化的预防和/或治疗的用途；本发明还涉及所述化合物的药物组合物。

背景技术

心血管疾病在发达国家和大多数发展中国家是危害人类健康的主要杀手，近年来随着人们物质生活水平的提高，心脑血管疾病的发病率呈明显上升趋势，心脑血管疾病死亡占全球人口死亡的构成已达1/3。动脉粥样硬化(Atherosclerosis)是一种慢性炎性疾病，是多种严重心血管疾病(如冠心病、心绞痛、心肌梗塞、脑卒中等)的病理基础。目前我国动脉粥样硬化呈现高发病率、年轻化趋势。

目前动脉粥样硬化药物治疗包括扩张血管药物、调整血脂药物、抗血小板药物等。现有方法虽可减缓该病进程，但尚不能治愈。目前临床上广泛应用的他汀类药物主要是通过抑制胆固醇的生物合成和增强外周细胞对胆固醇摄取的LDL受体调节通路来实现抗动脉粥样硬化的，但仅可以降低20％～40％的心血管事件【1】，并且目前他汀类药物发现很多肝脏、心脏等方面毒性。要进一步降低心血管疾病的危害，在降低低密度脂蛋白胆固醇的同时必须从预防和/或逆转动脉粥样硬化的新的治疗靶点出发来寻找具有新作用机制的药物。

外周细胞内胆固醇代谢障碍是动脉粥样硬化的重要发病机制，过量胆固醇从肝外组织中的清除是预防和治疗动脉粥样硬化的关键步骤【2】。高密度脂蛋白(HDL)将外周组织中的胆固醇转运到肝脏再次代谢或以胆酸的形式排泄，这一过程被称为胆固醇逆转运(RCT)【3】。RCT及胆固醇排除途径是治疗动脉粥样硬化的有效手段。人ATP结合盒转运体A1(ABCA1，(ATP-binding cassette transporter(ABC)A1)在RCT中发挥重要作用【4】。

ABCA1基因突变导致Tangier disease(TD)病、组织巨噬细胞内胆固醇聚积，血浆HDL胆固醇降低(HDL cholesterol，HDL-C)，增加心血管疾病的风险【5】。高表达ABCA1的转基因小鼠可以升高血浆HDL、apoA-I的水平，并且使巨噬细胞胆固醇流出明显增加，从而降低动脉粥样硬化的危险性。ABCA1的主要功能是将细胞内游离的胆固醇及磷脂转运至贫脂或无脂的载脂蛋白A-I(apoA-I)，这是胆固醇逆转运(RCT)和HDL生成的第一个限速环节，因此，ABCA1对脂质代谢和动脉粥样硬化的发生、发展具有重要影响；越来越多的临床试验表明升高HDL水平对心血管疾病有益，并且不依赖降低LDL【6】。研究表明，ABCA1在肝脏中的表达对于HDL代谢以至体内整个胆固醇的内环境稳定而言都很重要【7，8】，对于体内巨噬细胞中的RCT也起到正调控的作用【9】。ABCA1被认为是发现新型心血管药物的潜在的新靶标【10-13】。