[发明专利]一种2,3,4-三氟硝基苯的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物中间体制备领域，具体涉及一种2,3,4-三氟硝基苯的制备方法。

背景技术

2,3,4-三氟硝基苯（CAS号：771-69-7），结构如式（Ⅰ）所示，是一种重要的药物中间体，主要用于合成氧氟沙星和盐酸洛美沙星，它们是日本北陆制药株式会社研制的第三代喹诺酮类抗菌药。

公开号为CN1357530A的中国专利申请公开了一种用邻氯硝基苯制备2,3,4-三氟硝基苯的生产工艺，邻氯硝基苯依次经过氯化、氟化、进一步氯化得到2,6-二氯氟苯，得到的2,6-二氯氟苯再依次经过硝基化和氟化反应得到2,3,4-三氟硝基苯。在该生产工艺中，2,6-二氯氟苯经过硝化反应后得到2,4-二氯-3-氟硝基苯与3,5-二氯-4-氟硝基苯的混合物，该混合物经过分离后得到2,4-二氯-3-氟硝基苯继续进行氟化反应得到产品2,3,4-三氟硝基苯，在最后一步氟化反应中，需要使用环丁砜作为反应溶剂，由于环丁砜价格比较昂贵，而且该反应温度较高，环丁砜在高温和空气存在条件下，容易分解生成黑色的聚合物和二氧化硫，影响反应的效率。

刘丽娜报道了以2,6-二氯苯胺为起始原料制备2,3,4-三氟硝基苯的合成工艺，2,6-二氯苯胺依次经过重氮化、氟硼酸化然后加热分解得到2,6-二氯氟苯，得到的2,6-二氯氟苯再经过硝化反应，分离得到2,4-二氯-3-氟硝基苯，得到的2,4-二氯-3-氟硝基苯经过进一步的氟化反应得到2,3,4-三氟硝基苯。该反应最后一步的氟化反应所用的溶剂为DMSO，DMSO回收困难，造成成本的上升，而且反应的收率不高，最后一步2,3,4-三氟硝基苯的收率只有62%。

发明内容

本发明提供了一种2,3,4-三氟硝基苯的制备方法，该制备方法操作步骤简单，产物收率高，成本更低。

一种2,3,4-三氟硝基苯的制备方法，包括如下步骤：

（1）在硫酸存在的条件下，2,6-二氯氟苯与硝酸发生硝化反应，反应完全后，经过后处理得到二氯一氟硝基苯混合物；

所述的2,6-二氯氟苯的结构如式（II）所示：

所述的二氯一氟硝基苯混合物由2,4-二氯-3-氟硝基苯和3,5-二氯-4-氟硝基苯组成；

所述的2,4-二氯-3-氟硝基苯的结构如式（III）所示：

所述的3,5-二氯-4-氟硝基苯的结构如式（IV）所示：

（2）将步骤（1）得到的二氯一氟硝基苯混合物、氟化钾、相转移催化剂和外加的3,5-二氯-4-氟硝基苯混合后得到的混合体系进行氟代反应，反应完全之后，经过后处理，分离得到3,5-二氯-4-氟硝基苯和所述的2,3,4-三氟硝基苯；

分离得到的3,5-二氯-4-氟硝基苯经收集后作为外加的3,5-二氯-4-氟硝基苯返回到所述的氟代反应中进行循环利用。

反应过程用化学方程式表示如下：

本发明的步骤（2）中，直接使用二氯一氟硝基苯混合物作为反应物进行反应，避免了分离的步骤，简化了操作；不仅如此，还在所述的氟代反应中进一步加入3,5-二氯-4-氟硝基苯，所加入的3,5-二氯-4-氟硝基苯不会发生氟代反应，充当了溶剂的角色，提高了反应的固液比，增加了反应中的流动性，而且该氟代反应在3,5-二氯-4-氟硝基苯的环境中进行时，产率更高，降低了生产成本；此外，3,5-二氯-4-氟硝基苯与2,3,4-三氟硝基苯的沸点相差较大，氟代反应后再分离更加容易。

步骤（1）中，步骤（1）中，所述的硫酸分为两部分加入，一部分用于溶解2,6-二氯氟苯，该部分的硫酸与所述的2,6-二氯氟苯的摩尔比为1.5～2.5∶1；

另一部分与硝酸混合形成混酸进行滴加，该部分的硫酸与硝酸的摩尔比为1∶0.9～1.1；

所述的2,6-二氯氟苯与硝酸的摩尔比为1∶1.1～1.3。

其中，硝酸一般采用浓度为99%的浓硝酸；硫酸一般采用浓度为98%的浓硫酸。

步骤（1）中，所述的硝化反应的温度为50～70℃，该温度范围内，反应速率较高，副反应较少，而且能够使得到的二氯一氟硝基苯混合物的两个组分保持在合适的范围之内。

步骤（1）中，所述的二氯一氟硝基苯混合物中2,4-二氯-3-氟硝基苯的质量分数为80～90%。

步骤（1）中，反应进行的程度可以通过HPLC和TLC进行监测，反应时间为2～4小时，反应一般能够反应完全。