[发明专利]一种含左亚叶酸钙和氟尿嘧啶的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种左亚叶酸钙和氟尿嘧啶的药物组合物，具体涉及一种左亚叶酸钙注射剂和含有氟尿嘧啶的注射剂的组合应用包装，属于医药技术领域。 

背景技术

亚叶酸是四氢叶酸（THF）的5-甲酰衍生物的非对映异构体混合物，其生物活性物质为左旋体称为左亚叶酸。亚叶酸不需要经过二氢叶酸还原酶的还原作用而直接参与使用叶酸作为体内转移“一碳基团”载体的生物反应。L-亚叶酸（L-5甲酰四氢叶酸）快速代谢（依次为5,10-甲基四氢叶酸，5,10-亚叶酸四氢叶酸）为L-5-甲基四氢叶酸。L-5-甲基四氢叶酸能够通过其他途径代谢为5，10-亚甲基四氢叶酸，5，10-亚甲基四氢叶酸通过PDAH2和NADPH辅酶的催化还原，不可逆地转化为5-甲基四氢叶酸。 

使用亚叶酸能够抵消抑制二氢叶酸还原酶的盐酸拮抗剂（例如甲氨蝶呤）的治疗效果和毒性。 

亚叶酸能够增强氟嘧啶（如5-氟尿嘧啶）在肿瘤治疗中的疗效和毒性作用。同时使用亚叶酸似乎并不改变5-氟尿嘧啶在血浆中的药代动力学过程。5-氟尿嘧啶在体内代谢为脱氧氟尿嘧啶核苷酸，结合并抑制胸苷酸合成酶（该酶在DNA修复和复制中十分重要）。亚叶酸在体内很容易转化成5，10-亚甲基四氢叶酸，该转化物能够稳定脱氧氟尿嘧啶核苷酸与胸苷酸合成酶的结合，进而增强对该酶的抑制作用。 

氟尿嘧啶为嘧啶类的氟化物，属于抗代谢抗肿瘤药，能抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻断脱氧嘧啶核苷酸转换成胸腺嘧啶核苷核，干扰DNA合成，对RNA的合成也有一定的抑制作用。 

氟尿嘧啶在体内经酶转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷，与胸腺嘧啶核苷合成酶的活性中心形成共价结合，使该酶的活性受到抑制，使胸腺嘧啶核苷生成减少，导致DNA的生物合成受阻；此外，它还可转变为三磷酸氟尿嘧啶核苷，以伪代谢物形式掺入RNA中，从而干扰RNA的正常生理功能，影响蛋白质的生物合成。近年来研究发现，氟尿嘧啶的活性代谢物5-氟尿嘧啶脱氧核苷及四氢叶酸可与胸腺嘧啶核苷合成酶形成三联复合物，阻止胸腺嘧啶核苷合成酶的活性发挥，从而抑制DNA的合成。 

氟尿嘧啶抗瘤谱较广，主要用于治疗消化道肿瘤，或较大剂量氟尿嘧啶治疗绒毛膜上皮癌。亦常用于治疗乳腺癌、卵巢癌、肺癌、宫颈癌、膀胱癌及皮肤癌等。 

从肿瘤生物学角度来看，同时连续输注5-Fu和左亚叶酸，以期在整个输注过程完全利用胸腺嘧啶合成酶、5-Fu代谢物，以及左亚叶酸衍生物形成稳定四面体复合物所产生的效应，这也是抑制并破坏快速增殖肿瘤细胞的关键机制。 

然而，临床上通常使用的左亚叶酸为钙盐，左亚叶酸钙活性成分是左亚叶酸，钙离子没有药理作用，且对活性没有帮助。同时使用左亚叶酸钙和5-Fu，会使输注液产生沉淀，引起输液导管的堵塞。临床上，左亚叶酸钙必须与5-Fu错时给药。然而，左亚叶酸钙的高 钙血症、血管刺激、心脏受损及滴速受限等副作用。 

临床上急需能将左亚叶酸钙注射剂和氟尿嘧啶注射剂以组合包装提供的制剂，不仅满足左亚叶酸钙和氟尿嘧啶的相互促进作用，更为重要地是能很好地减少两者潜在的副作用，提高用药安全性。 

发明内容

为了克服现有技术中存在的一系列问题，本发明人创造性地发现了采用特定赋形剂的左亚叶酸钙注射剂和氟尿嘧啶注射剂的联合应用，不仅完全解决了左亚叶酸钙的水溶性和稳定性问题，方便临床用药，并且由于左亚叶酸钙注射剂中加入了甜菊糖，比单用亚叶酸钙更能增强5-氟尿嘧啶的抗肿瘤活性及降低甲氨喋呤毒副作用。 

本发明加入的甜菊糖对左亚叶酸钙有良好的助溶作用，解决了其水溶性差的问题，避免引入过多的杂质，某些无机盐助溶剂的加入会使冻干粉针出现体积缩小、硬壳和脆散等现象；同时甜菊糖也有很好的膨松骨架作用，通过添加甜菊糖使得所制备的左亚叶酸钙冻干粉针基本保持原来的体积，色泽均匀，易于溶解形成澄明的溶液。 

实际上，发明人令人惊奇地发现，加入甜菊糖之后的左亚叶酸钙的输注液产生沉淀，引起输液导管的堵塞的问题不仅得到意外解决，此外左亚叶酸钙也减轻了的高钙血症、血管刺激、心脏受损的副作用。 

本发明的目的之一，提供了一种左亚叶酸钙和氟尿嘧啶的药物组合物，其中，左亚叶酸钙为加入甜菊糖的注射剂；氟尿嘧啶为含有氟尿嘧啶的无菌冻干制剂或无菌注射液。 

本发明的目的之一，提供了一种左亚叶酸钙注射剂和氟尿嘧啶 注射剂的药物组合物，其中，左亚叶酸钙注射剂为加入甜菊糖的无菌冻干制剂或无菌注射液，氟尿嘧啶为含有氟尿嘧啶的无菌冻干制剂或无菌注射液。