[发明专利]一类带柔性侧链的苊并[1,2-b]喹喔啉衍生物的合成及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及生物有机合成领域中的一类带柔性侧链的苊并[1,2-b]喹喔啉衍生物的合成及应用。

背景技术

喹喔啉衍生物是一类重要的苯并吡嗪类杂环化合物，这类物质在许多生物领域表现出良好的活性。既可以用作杀菌剂、杀虫剂、除草剂、染料等，还可以用于抗肿瘤物质及HIV-1逆转录酶抑制剂。喹喔啉氮氧化物可以作为一类很好的还原性药物，这类化合物具有缺氧选择性细胞毒作用，能够在缺氧条件下被生物酶活化，可以选择性杀死肿瘤缺氧细胞，而对正常细胞损伤很小。

发明内容

本发明的目的是在苊醌的基础上引入含氮的柔性侧链改善分子的水溶性，并在羰基的位置并上邻苯二胺增加了化合物的共轭面积改变其电子分布情况，进而增强其抗肿瘤效果。

本发明所述的抗肿瘤带柔性侧链的苊并[1,2-b]喹喔啉化合物是在苊并[1,2-b]基础上引入含氮柔性侧链，设计合成了一类含苊并[1,2-b]喹喔啉衍生物。其目的是：通过溴代、并环等步骤合成目标化合物，试验证明其对体外肿瘤细胞生长具有抑制能力。

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是：一类抗肿瘤带柔性侧链的苊并[1,2-b]喹喔啉衍生物，其化学分子结构通式如下：

通式（A）中：

R为N,N-二甲基乙二胺基、N,N-二乙基乙二胺基、甲氨基、乙氨基、吗啉基、硫吗啉基、哌嗪基、甲基哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基。

本发明还涉及上述的抗肿瘤苊并[1,2-b]喹喔啉衍生物的制备方法，具体操作步骤包括：以苊醌为原料，经过溴代，与邻苯二胺环化，再通过三溴化磷取代羟基，最后与环状胺反应制得，其中所述的环状胺为吗啉、硫吗啉、六氢吡啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪。

其反应式如下：

对照上述反应式，概括具体的操作步骤：以苊醌为起始原料，经过溴代反应后得化合物（a），与邻苯二胺在冰醋酸中反应得式化合物（b）；由式化合物(b)在乙二醇甲醚中与乙醇胺反应得到中间体（c）；中间体化合物（c）与PBr₃在氯仿中反应得中间体（d）；化合物(d)与对应环状胺反应得到目标产物。

本发明还涉及上述的苊并[1,2-b]喹喔啉衍生物在抑制肿瘤细胞药物中的应用。具体所述的肿瘤为乳腺癌MCF-7细胞、人宫颈癌Hela细胞或肝癌SMMC-7721细胞。本发明的实施例中，将上述方法合成的含柔性侧链的苊并[1,2-b]喹喔啉化合物，用四氮唑盐还原法对乳腺癌MCF-7细胞、人宫颈癌Hela细胞和肝癌SMMC-7721细胞进行体外抑制肿瘤细胞生长活性的测定，结果表明，该类化合物对肝癌、乳腺癌、宫颈癌等多种癌细胞具有抑制生长的效果。

用四氮唑盐还原法对乳腺癌MCF-7细胞、人宫颈癌Hela细胞和胃癌SMMC-7721细胞以1000-2000μL/孔接种于96孔培养板内，培养24h后加入梯度浓度药液200μL/孔，对每个肿瘤细胞株，设置6个复孔，另设无细胞调零孔、如果药物有颜色要做相应药物浓度无细胞调零孔；肿瘤细胞在37℃、5%CO₂条件下培养48h后，加5mg/mL的MTT液继续培养4h后，加入二甲基亚砜（Dimethyl sulfoxide或DMSO）溶解结晶，然后用酶标仪测OD₅₇₀值，利用寇式改良法计算被测物对癌细胞生长的IC₅₀值。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明作进一步的说明。

实施例1

4-吗啉基乙氨基苊并[1,2-b]喹喔啉(E1)的合成

（1）250ml的单口烧瓶中加入8g苊醌，15ml液溴，磁力搅拌下，缓慢升温至65℃，用饱和亚硫酸钠溶液吸收尾气，保持65℃搅拌两小时。停止加热，向反应体系中加入少量饱和亚硫酸钠溶液，将混合物倒入含少量亚硫酸氢钠的冷水中析出黄色固体，过滤并多次洗涤打浆使滤液呈中性，干燥后得到粗产物11.3g。冰醋酸重结晶,干燥称重得产品化合物a共10.4g，收率87%。

（2）50mL两口瓶中，加入1.1g化合物（a），660mg邻苯二胺，冰醋酸20mL，磁力搅拌下升温至118℃，醋酸回流，此温度下反应3h，TLC跟踪至反应完全。得产物化合物b共1.15g。产率：92%。