[发明专利]一种工业化制备替比培南酯的方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种新的适合工业化制备替比培南酯的方法。

背景技术

替比培南酯（Tebipenem pivoxil）（Ⅰ），化学名：(+)-(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-3-[[1-(2-噻唑啉-2-基)-3-氮杂环丁基]硫代]-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸-2-特戊酸甲酯），结构式为：

由美国辉瑞公司研发，替比培南酯细粒剂由日本明治公司研制，于2009年2月获得日本批准，并于2009年4月上市。替比培南酯是替比培南的前体药物，口服后被酯酶水解释放出母体药物替比培南，与细菌青霉素结合蛋白(PBP)结合，抑制细菌细胞壁的合成，是目前唯一一个可以口服的碳青霉烯类抗生素。

替比培南酯结构特点，是C3位侧链为噻唑基取代的氮杂环丁烷基团，同时通过在C2位羧酸形成匹伏酯形成前药，提高了口服吸收性；它的口服吸收性优于现在已经上市的大多数β-内酰胺类抗生素。替比培南抗菌谱广；特别是针对近几年引起儿童感染主要原因的PRSP（耐青霉素肺炎链球菌）、MRSP（耐红霉素肺炎链球菌）及Haemophilus influenzae（流感嗜血杆菌）表现出极强的抗菌效果。作为替比培南的前药，替比培南匹伏酯相比于替比培南具有更好地吸收动力学，具有良好的稳定性。

Takeshi Isoda等在文献Syntheses and Pharmacokinetic Studies of Prodrug Esters for the Development of Oral Carbapenem,L-084(The Journal of Antibiotics(2006)59,241–247;doi:10.1038/ja.2006.34)公开了一种替比培南酯的合成方法为：将替比培南、苄基三乙基氯化铵和特戊酸氯甲酯溶解在N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入的N，N-二异丙基乙胺，于45℃下搅拌反应4h，反应完毕降温至5℃，加入乙酸乙酯和水，混合液用1.0M柠檬酸水溶液调至PH=4，弃去有机相，水相用碳酸氢钾调至PH=7.6，混合液用乙酸乙酯萃取，有机相用水和氯化钠水洗涤、无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物过硅胶柱得黄色固体，用乙酸乙酯打浆得无色结晶。该方法需要柱层析，不但消耗大量有机溶剂，而且时间长，因此该方法不适合工业化生产，此外，所得固体用乙酸乙酯打浆时大颗粒固体不易分散，影响产品均匀性。

专利US5534510、EP0632039、JP10-195076公开了替比培南酯的合成方法为：将替比培南溶于碳酸氢钠水溶液后冻干，冻干后的固体溶于N，N-二甲基甲酰胺中，加入特戊酸碘甲酯，室温搅拌1h，反应完毕加入乙酸乙酯，有机相用饱和碳酸氢钠水、食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，去除溶剂，残余物过硅胶柱得替比培南酯。该方法替比培南先生成替比培南钠盐后与特戊酸碘甲酯反应，反应前需要冻干去除水，否则影响后续与特戊酸碘甲酯反应，在放大时冻干不易操作且会耗费较长时间，另外此方法亦须柱层析操作，因此不适合工业化生产。

中国发明专利CN102633801A公开替比培南酯的制备,其具体步骤为：将替比培南1.37g、N，N-二甲基甲酰胺11ml、碳酸钾0.5g、四丁基溴化铵0.03g，在-10℃下反应0.5h，在此温度下滴加特戊酸碘甲酯0.88g，反应完毕加入乙酸乙酯11ml滤去不溶物，滤液用水22ml洗涤，水相用乙酸乙酯11ml萃取一次，合并乙酸乙酯，水洗，乙酸乙酯相加水11ml，用柠檬酸水溶液调至3.5，分相，水相用乙酸乙酯11ml洗涤，水相加入乙酸乙酯22ml，用碳酸氢钠水溶液调至7.5，分相，乙酸乙酯相用水22ml洗涤，乙酸乙酯相加入无水硫酸钠0.5g、活性炭干燥脱色，滤液浓缩至一定体积，搅拌析晶，降温至0～5℃继搅拌析晶，过滤，干燥，得白色固体0.54g。该方法使用的特戊酸碘甲酯低温反应，后处理操作繁琐，溶剂使用量大，既增加成本又污染环境，且特戊酸碘甲酯不稳定，价格高，不适合工业化生产。

发明内容

本发明针对现有技术中的上述不足，提供了一种新的适合于工业化生产替比培南酯的制备方法。本发明所提供制备方法的具体步骤如下：

将替比培南、溶剂Ⅰ、盐、相转移催化剂混合，常温下进行成盐反应；相同温度，加入特戊酸氯甲酯进行酯化反应；反应完毕，加水搅拌后加乙酸乙酯提取，乙酸乙酯相浓缩，滴加溶剂Ⅱ，析晶，抽滤，即得。

反应方程式：