[发明专利]有机化合物的盖仑制剂

说明书

本申请是申请日为2005年3月16日、发明名称为“有机化合物的盖仑制剂”的中国专利申请200580006233.1的分案申请。

本发明涉及固体经口剂型，其包含经口活性的肾素抑制剂阿利吉仑（aliskiren）或其可药用盐作为合适的载体介质中的活性成分。具体地，本发明提供了盖仑剂型，其包含仅阿利吉仑，优选地，其半延胡索酸盐或其与另一活性剂的组合。本发明还涉及它们的制备方法和它们作为药物的用途。

如果没有特别定义，以下术语“阿利吉仑”理解为游离碱和其盐，特别是其可药用盐，最优选其半延胡索酸盐。

自肾释放的肾素在循环中切割血管紧张肽原形成十肽血管紧张素I。它由被肺、肾和其它器官中的血管紧张肽转变酶切割形成八肽血管紧张素II。此八肽直接通过动脉血管收缩增加血压和通过自肾上腺释放钠离子保持激素醛固酮，伴随着细胞外液体体积增加来间接增加血压。肾素的酶活性的抑制剂引起血管紧张素I的形成减少。结果产生较小量的血管紧张素II。活性肽激素的浓度降低是例如肾素抑制剂的抗高血压作用的直接原因。因此，肾素抑制剂、或其盐可以例如，用作抗高血压剂或用于治疗充血性心力衰竭。

肾素抑制剂阿利吉仑，特别是其半延胡索酸盐，已知在降低与年龄、性别或种族无关的血压的治疗中是有效的且也是良好耐受的。游离碱形式的阿利吉仑通过下式表示

且化学上定义为2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)-2,7-二(1-甲基乙基)-4-羟基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]－辛酰胺。如以上描述地，最优选的是如EP678503A实施例83中特别公开的其半延胡索酸盐。

经口施用此类药学活性剂如片剂或胶囊剂比肠胃外施用诸如静脉内或肌内施用具有某些优点。认为需要用令人痛苦的注射剂型治疗的疾病比可以用经口剂型治疗的那些状况更严重。然而，经口剂型的主要优点是它们适合自身施用而肠胃外剂型大多数情况下必须通过医师或医务相关人员施用。

然而，阿利吉仑难以配制且至今不可能以可靠和稳定的方式制备片剂形式的经口剂型。在包含阿利吉仑，或其可药用盐的盖仑制剂中，通常需要大量具有使制备片剂困难的性质的药物物质（DS）。

例如，阿利吉仑具有针形结晶习性，所述针形结晶习性对药物物质的堆积性质，例如流动性质和松密度有负面影响。药物物质的压制行为很差，导致受压时颗粒间键减弱和多晶改变。阿利吉仑具有强弹性成分，其也导致颗粒间键减弱。高剂量（每片高达300或600mg游离碱）需要高药物负荷以达到合理的片剂大小。

药物物质质量非常易变，影响片剂的加工能力，例如，颗粒大小分布、松密度、流动性、湿润行为、表面积和粘性倾向。此外，阿利吉仑是高度吸湿的。与水接触后，药物物质多晶变化为无定形状态，所述无定形状态与晶态相比稳定性差。这些障碍的组合使标准片剂制备过程非常困难。

因为，例如，高吸湿性、针形颗粒结构、弱流动性引起的加工能力问题和剂量均匀性问题，直接压片法用于常规生产不是可行的选择。滚筒压片法导致药物物质的总体积有很大降低。然而，由于药物物质的低压制性，在滚筒压片期间没有大量赋形剂存在的情况下，药物物质的预压制使进一步压制成具有充足硬度和抗脆性片剂特别困难。发现阿利吉仑的药物负荷高于大约35%的片剂不导致稳定片剂（例如，易脆性、硬度）和稳定过程（例如在滚筒压制和压片期间粘片和贴片）。

因此，需要开发克服涉及阿利吉仑性质的以上问题的合适和稳定的盖仑剂型。

本发明解决了以上问题，得到了避免了所有上述缺点的稳定制剂和合适大规模制造固体经口剂型的方法。

本发明涉及包含治疗有效量的阿利吉仑，或其可药用盐的固体经口剂型，且其中活性成分无论是依赖于或不依赖于所用的包衣或胶囊材料，基于经口剂型的总重量以按重量计46％以上的量存在。

如果不依赖于所用的包衣或胶囊，基于经口剂型总重量，活性成分以按重量计48％以上的量存在。如果依赖于所用的包衣或胶囊，基于经口剂型总重量，活性成分以按重量计46％以上的量存在。

在本发明优选的实施方案中，活性剂基于经口剂型总重量以按重量计46至60%的量存在。

在本发明另一优选的实施方案中，活性剂基于经口剂型总重量以按重量计46％以上到56%的量存在。

在根据本发明的固体经口剂型中，其中活性剂完全由阿利吉仑，或其可药用盐组成，优选活性剂以每单位剂型大约75mg至大约600mg游离碱的量存在。