[发明专利]一种文拉法辛中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制备技术领域，主要涉及一种文拉法辛中间体的制备方法，具体涉及1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇的制备方法。

背景技术

文拉法辛(venlafaxine)是一种抗抑郁药，对5-羟色胺再摄取抑制作用和去甲肾上腺素再摄取抑制作用较强。其化学名称为(±)-1-[2-(二甲基氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇，化学结构式如下：

1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇是合成文拉法辛的关键中间体，结构式如示(I)所示：

关于1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇的制备方法已有大量文献公开，主要是以1-环己醇-4-甲氧基苯基乙腈为原料通过还原反应制备，合成线路如下：

美国专利US4535186披露利用铑做催化剂，通过加氢还原；PCT专利申请0250017提到利用镍或钴做催化剂，这些方法所使用的催化剂在高压下都是有风险的，不适合工业化大生产。

国际专利申请WO2007094008A2公开了一种利用硼氢化钠-三氯化铝做还原剂，在四氢呋喃溶剂中进行还原反应，该方法不需要在高压下进行反应，但是三氯化铝在四氢呋喃溶剂中的溶解度不佳，影响整个反应收率。同时因为溶解度不好导致四氢呋喃的使用量增大，WO2007094008A2实施例B.2披露所使用的四氢呋喃的体积用量以1-环己醇-4-甲氧基苯基乙腈质量计为7mL/g，产生的废水量大，对环境造成严重的污染。

发明内容

本发明的目的是提供一种1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇的制备方法，该方法使用的溶剂二乙二醇二甲醚对三氯化铝的溶解度好，提高了原料转化率，降低了溶剂使用量，降低了生产成本，得到的产品收率高，适合工业化生产。

为达到本发明目的，所采用的技术方案是：

一种制备文拉法辛中间体示(I)化合物的方法，

包括以下步骤：(1)在二乙二醇二甲醚的介质中，示(II)化合物在硼氢化物和三氯化铝作用下，于40℃～80℃进行还原反应；(2)反应完成后向反应液中加入甲苯，然后将该混合液加入水中，水解完成后用氢氧化钠调节PH值9～12，分层，浓缩有机层后得到示(I)化合物。

所述的示(II)化合物与硼氢化物、三氯化铝投料摩尔比为1∶1.8～4∶1.0～1.4。

所述的二乙二醇二甲醚的体积用量以示(II)化合物的质量计为2～5mL/g，优选2.5mL/g。

所述的甲苯的体积用量以示(II)化合物的质量计为6～10mL/g、水的体积用量以示(II)化合物的质量计为5～8mL/g。

进一步地，所述的硼氢化物为硼氢化钠。

进一步地，所述的示(II)化合物与硼氢化钠、三氯化铝投料摩尔比为1∶2∶1.2。

进一步地，所述的甲苯的体积用量以示(II)化合物的质量计为8mL/g、水的体积用量以示(II)化合物的质量计为6mL/g。

所述的用氢氧化钠调节PH值为12。

所述的还原反应在40℃～80℃条件下反应5～15h，进一步优选反应温度为45℃，反应时间为10h。

与现有技术相比，本发明的有益效果主要体现在：本发明采用的溶剂二乙二醇二甲醚对三氯化铝的溶解度好，可以提高催化剂使用率，从而进一步提高产品的收率。此外二乙二醇二甲醚的体积用量以示(II)化合物的质量计为2.5mL/g，相比较现有技术，极大地降低了溶剂使用量，降低了环境污染，适合工业化生产。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：

实施例1：1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇(I)的制备

向500mL反应瓶中加入1-环己醇-4-甲氧基苯基乙腈50g、二乙二醇二甲醚110mL，加完后搅拌5分钟，然后降温至5℃分批加入三氯化铝32g。控制温度不超过10℃在搅拌条件下加入14.4g硼氢化钠，加完后升温至60℃保温反应8小时。然后将反应液降温至10℃加入300mL甲苯，再将该混合液缓慢加入盛有250mL水的反应瓶中，搅拌1小时，用氢氧化钠调节PH值到10，分层，浓缩有机层得到1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇(I)(40g，摩尔收率80％，HPLC：99.5％)。