[发明专利]一种高哌嗪的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学合成领域，具体涉及一种高哌嗪的合成方法。 

背景技术

高哌嗪1，4-二氮环庚烷Cas号： 505-66-8，分子式：C₅H₁₂N₂分子量：100.16，熔点：42-45℃，闪点：64℃；沸点：167℃，外观：白色至微黄色结晶。其结构式如下： 

高哌嗪是重要的医药中间体，因为其结构特征，导致其应用广泛，目前主要用来合成赛克利嗪、卡马西平、喹诺酮和氯环嗪等药物。另外还有以高哌嗪为原料修饰的喹啉及异喹啉衍生物、喹诺酮衍生物、噻唑烷羟酸酰胺衍生物等药物，和用于合成哒嗪胺、含硝酰基的苄胺衍生物、水溶性唑类等的药物，对治疗心血管疾病、间质性浆细胞肺炎特别是对 AIDS患者的间质性浆细胞肺炎、哮喘、中枢神经系统病症包括抑郁症和焦虑症等表现出良好的疗效。

高哌嗪的市场需求由于医药工业喹啉及异喹啉类、喹诺酮类生产和需求大的增加以每年千吨的速度递增，至目前，浙江明生、新吕两家生产需要每年用量就达 1000多吨，并且每年都有新的的喹诺酮类抗生素投入市场。因此，高哌嗪的市场需求还在不断增长。与此相比较，我国高哌嗪的合成技术起步晚，远远跟不上市场需要，产品质量也远远达不到要求，目前国内上仅有少量纯度为 98%以上的高哌嗪供应，且价格昂贵。由于高哌嗪无货可供，致使原料药生产厂家急于寻找替代产品，有些厂商用无水哌嗪来生产，这就严重影响了这类药品的产品质量。虽有高哌嗪的产品登记，但均无法正常生产，则无法生产出合乎标准的产品，国家每年需花费大量外汇从国外进口。因此，高哌嗪的投产，有重要的生产价值与市场价值。 

目前高哌嗪国内外合成方法，主要有两个方向： 

1. 高温高压，催化加氢路线，该路线的缺点是设备要求高，安全性低，这种路线的代表有：

1）以N-(2-氰乙基)乙二胺为原料

以葛德勒G-49A为催化剂，在氢气的加压下，N-(2-氰乙基)乙二胺加氢环合反应生成高哌嗪，反应时间为1.5h，高哌嗪收率为32.4%。

2）以N-(β-羟基)-1，3-丙二胺为原料 

此工艺为国内天津大学化工学院开发，高哌嗪的环合作用的选择性接近95%，高哌嗪的最终收率在90%以上。该方法是在高温高压反应釜中进行的，催化剂为Cu-Cr-Ba-Al₂O₃，原料转化率为93.2%以上，高哌嗪收率为90%。该反应，高哌嗪收率高，但条件苛刻，催化剂不易制备，反应后催化剂与反应产物不易分离，日本专利较多采用与此相类似的工艺。

2. 以乙二胺为起始原料和1，3-二卤代丙烷环合制备，该路线的缺点是废液多污染大，生产成本高，这种路线的代表有：以易得的乙二胺为初始原料，经磺酰化、环化、酸性脱磺酰化三步反应合成高哌嗪，总收率可达78%。该合成方法中，在第一步的乙二胺磺酰化时，通过加入相转移催化剂可使产物收率得到显著改善，收率为86%。在第二步的环化反应中选用NaH/DMF反应体系。最后在HBr/HAc/PhOH酸性反应条件下以91%的收率脱去磺酰基得到了最终产物高哌嗪。 

目前的两种工艺：一是高温高压，收率低，且存在较大的安全隐患；另外的合成工艺存在废液多，给环保增加了很大的压力，生产生本高。 

发明内容

本发明的主要目的是提供一种高哌嗪的合成方法，该合成方法成本低，原材料易获得，收率高，废液少，污染较少，利于工业化。 

本发明是通过下述的技术方案来实现的： 

一种高哌嗪的合成方法，其特征在于，包含如下步骤：

（1）N,N′-1,4-二Boc-乙二胺的制备：乙二胺与氨基保护剂反应，得到N，N′-1，4-二Boc-乙二胺，乙二胺与氨基保护剂的摩尔比为1:2~6，乙二胺和水的质量比为1:0.8~1.2；

（2））N,N′-1,4-二Boc-高哌嗪的制备：N，N′-1，4-二Boc-乙二胺与1，3-二卤丙烷与醇钠在溶剂中发生环合反应，得到N，N′-1，4-二Boc-高哌嗪，其中N，N′-1，4-二Boc-乙二胺：1，3-二卤丙烷：醇钠的摩尔比为1:1~1.5:1~3；

（3）高哌嗪的制备：N，N′-1，4-二Boc-高哌嗪在醇卤代烃饱和溶液作用下脱去保护基得到高哌嗪卤化氢盐，用碱调pH值后，用乙酸乙酯萃取，得到高哌嗪。