[发明专利]一种三氧化二砷口服液的生产方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种三氧化二砷的口服液的生产方法。

背景技术

三氧化二砷（As₂O₃）又称白砒或砒霜，在我国医药中称为信石。多年来研究表明As₂O₃既能治疗血液系统恶性疾病，又对其他多种实体肿瘤有抗肿瘤作用。As₂O₃作为药物已使用了2400多年，最早用于治疗梅毒和肺结核。随着中医药理论的进展，As₂O₃被证实对包括血液系统在内的多种恶性肿瘤细胞的生长有抑制作用，因此过去被认为有剧毒的As₂O₃已经引起了肿瘤研究者们的广泛关注，开展了其对各种恶性肿瘤的基础与临床研究，在对胃癌、头颈部癌和食管癌等实验研究中取得了重大的研究进展，尤其是自上世纪七十年代开始试验性应用于急性早幼粒细胞白血病（acutepromyelocytic leukemia，APL）以来，开始广泛在临床使用。目前SFDA、FDA和香港卫生署均已经批准其注射剂用于治疗急性早幼粒细胞白血病的抗肿瘤药物生产销售。SFDA后来又批准增加了用于治疗肝癌晚期的新适应症。

三氧化二砷在用于治疗实体肿瘤方面，国内外的大量研究文献证明其作用机制主要有以下几个方面：

（1）诱导肿瘤细胞凋亡。

（2）诱导肿瘤细胞分化。

（3）阻滞细胞周期。

（4）抑制端粒酶活性。

（5）抑制肿瘤血管生成。

（6）抑制肿瘤转移。

目前临床上使用的剂型为SFDA批准的注射剂（注射用三氧化二砷）。其生产和使用存在诸多的不足之处：

（1）研制和生产过程复杂由于注射剂要求无菌无热原，生产过程严格，步骤较多，需要较高的设备条件。

（2）三氧化二砷在水中溶解度比较低，注射液在贮存过程中，如温度低于15摄氏度时就有析晶的情况发生，造成其性质上的不稳定，增加了使用中的风险，且影响了疗效。

（3）安全性及机体适用性差。由于注射剂直接迅速进入人体，无人体正常生理屏障的保护，因此若剂量不当或注射过快，或药品质量存在问题，均有可能给患者带来危害，甚至造成无法挽回的后果。

（4）注射时疼痛，尤其重要的是三氧化二砷无论是治疗急性早幼粒细胞白血病还是实体肿瘤，治疗方法一般均为每天一次，一个疗程为4～6周，间隔1～2周后继续进行下一个疗程。其适应症中最短用药时间也不低于12个月，长时间的注射给药增加了患者的痛苦和相应的经济负担。尤其对于经济条件不好的患者，频繁出入医院导致负担过重会延误或放弃治疗。

因此，开发口服制剂将会给患者带来极大的利益和方便。目前有关三氧化二砷口服液的专利有：CN1723029A，由香港大学申请，其处方中未添加任何矫味剂和防腐剂，会影响到服用时的口感，同时也不利于药品的长期贮存。

发明内容

本发明提供了一种适用于不同类型患者，可以长期贮存的质量稳定的三氧化二砷口服液的生产方法。

本发明是通过下述的技术方案来实现的：

一种三氧化二砷口服液的生产方法，包括以下步骤：

（1）称取三氧化二砷后置于无菌容器中，加入注射用水和氢氧化钠，加热搅拌至溶解，得溶液；

（2）向步骤（1）所得溶液中加入矫味剂和防腐剂，搅拌溶解后，加入pH调节剂调节pH为3.0～7.0，调节完毕后，加注射用水至所需量，经微孔滤膜过滤，灌封至棕色瓶中灭菌，即得。

上述的三氧化二砷口服液的生产方法中，步骤（1）中所述的氢氧化钠与三氧化二砷的摩尔比为1：0.1～10。

上述的三氧化二砷口服液的生产方法中，步骤（2）中所述的矫味剂为甜菊素、麦芽糖、葡萄糖、环拉酸钠、果糖、乳糖、单糖浆、蔗糖、木糖醇中的一种或几种。

上述的三氧化二砷口服液的生产方法中，步骤（2）中所述的防腐剂为苯甲酸钠、羟丙基酯钠、羟苯甲酯、山梨酸中的一种或几种。

上述的三氧化二砷口服液的生产方法中，步骤（2）中所述的pH调节剂为枸橼酸、盐酸、硫酸、DL-苹果酸、L-苹果酸中的一种或几种。

上述的三氧化二砷口服液的生产方法中，步骤（2）中加入矫味剂与三氧化二砷的质量比为0.1～100：1。

上述的三氧化二砷口服液的生产方法中，步骤（2）中加入防腐剂与三氧化二砷的质量比为0.1～100：1。