[发明专利]制备化合物的方法

说明书

本申请是2005年3月11日提交的国际申请号为PCT/US2005/008251(国家申请号为200580014493.3)、发明名称为“制备天冬氨酸缩醛胱冬酶抑制剂的方法和中间体”的申请的分案申请(国家申请号为201110099979.9)的分案申请。

根据35U.S.C.§119(e)，本申请要求2004年3月12日提交的美国专利申请顺序号60/552,480的优先权，该专利申请通过引用整体结合到本文中。

技术领域

本发明涉及制备胱冬酶抑制剂及其中间体衍生物的方法。

背景技术

胱冬酶属半胱氨酸蛋白酶家族，半胱氨酸蛋白酶是凋亡和细胞分解信号途径中的关键介质(Thornberry，Chem.Biol.，1998，5，R97-R103)。凋亡或细胞程序死亡是生物体消除不需要细胞的主要机理。过度凋亡或未能经历凋亡的凋亡失调涉及多种疾病，例如癌症、急性炎性疾病和自体免疫性疾病以及某些神经变性疾病(一般参见Science，1998，281，1283-1312；Ellis等，Ann.Rev.Cell.Biol.，1991，7，663)。胱冬酶-1，第一个鉴定的胱冬酶又称为白介素-1β转换酶或″ICE″。通过在Asp-116与Ala-117之间特异性裂解pIL-1β，胱冬酶-1将前体白介素-1β(″pIL-1β″)转换为促炎活性形式。除了胱冬酶-1以外，还有根据它们的生物功能分类为不同家族的11种其它已知的人胱冬酶。

目前，许多报道的制备胱冬酶抑制剂的合成路线需要昂贵的原料、层析分离非对映体和/或不利的合成步骤。

需要有胱冬酶抑制剂或其前药的合成路线，该路线适合大规模合成并克服前述缺点或改进现有方法。

发明概述

本文中所述方法和化合物可用于制备修饰的天冬氨酸衍生物，例如天冬氨酸醛部分。天冬氨酸衍生物可用于制备胱冬酶抑制剂和/或其前药。

在一个方面，本发明的特征在于制备式GIA或GIB化合物的方法：

该方法包括以下步骤：

(a)在钯催化剂、钯配体和碱的存在下，在任选包括相转移催化剂和任选包括水的溶剂中，使式GIIA或GIIB化合物：

与式GIII化合物反应：

其中：

X为离去基团；

Ra为H、任选取代的烷基、任选取代的芳基、-CN、-C(O)-O烷基或卤素；

R³为有机部分；

R²为任选取代的烷基、杂环基、烷基芳基或芳基；和

R⁴为任选取代的脂族基团、杂环基或芳族基团；或

R²和R⁴与它们连接的基团一起形成5元至8元任选取代的杂环。该方面的实施方案可包括使用相转移催化剂。

本发明的其它方面在下文中描述。

发明内容

I.定义

如本文中使用，与钯催化剂和钯配体组合使用的碱指“无机碱”或“有机碱”。

如本文中使用，可用于本发明方法的“无机碱”包括但不限于碳酸盐、碳酸氢盐和/或磷酸盐(及其混合物)。在本发明的某些实施方案中，无机碱可以为具有式MCO₃的碳酸盐，其中M为适当的抗衡阳离子。碳酸盐的实例包括但不限于K₂CO₃、K₂PO₄、Na₂CO₃、Li₂CO₃、Rb₂CO₃和Cs₂CO₃。在某些具体的实施方案中，无机碱为K₂CO₃或Cs₂CO₃。

如本文中使用，可用于本发明方法的“有机碱”包括有机叔碱，它包括但不限于三烷基胺，例如二乙基异丙基胺、三乙胺、N-甲基吗啉等；和杂芳胺，例如吡啶、喹啉等。

如本文中使用，可用于本发明方法的“钯催化剂”包括但不限于II价钯盐，例如Pd(OAc)₂和Pd₂dba₃。