[发明专利]一种盐酸西那卡塞的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制备技术领域，涉及一种盐酸西那卡塞的制备方法。 

背景技术

盐酸西那卡塞是N‐[(1R)‐1‐(1‐萘基)乙基]‐3‐[3‐(三氟甲基)苯基]丙‐1‐胺盐酸盐的国际通用名，该化合物CAS号为364782‐34‐3，化学式为C₂₂H₂₂F₃N·HCl，结构式如下所示： 

盐酸西那卡塞（Cinacalcet Hydrochloride）是在美国、加拿大和欧洲上市的首个拟钙剂，能显著增强甲状旁腺主细胞的钙传感受体对细胞外钙离子的敏感性，降低甲状旁腺激素以及血钙、磷浓度和钙磷乘积。已知其主要用于治疗肾病透析患者的继发性甲状旁腺机能亢进，甲状旁腺癌所致的高钙血症。在美国，其以名称销售；在欧洲，其以名称和销售。 

已有文献给出了盐酸西那卡塞的多种合成工艺，按照反应底物不同可以分类如下：3‐三氟甲基氯苄法【胡键，董菁，施小新。盐酸西那卡塞的合成。中国医药工业杂志。2010，41(7)，488‐490；卢丙成。拟钙剂盐酸西那卡塞的合成工艺研究。东南大学硕士论文。2008】、3‐三氟甲基苯甲醛法【胡键。手性萘乙胺和拟钙剂西那卡塞的合成。华东理工大学硕士论文。2008】、3‐（三氟甲基）肉桂酸法【Thiel,O.;Bernard,C.;Tormos,W.et al.Practical synthesis of the alcimimetic agent,cinacalcet.Tetrahedron Lett.2008,49,13‐155】、3‐（三氟甲基苯基）丙醇法【Turner,K.A review of U.S.patents in the field of organic process development published during june and july2007.Organic Process Research＆Development.2007,11,940‐950.6；卢丙成。拟钙剂盐酸西那卡塞的合成工艺研究。东南大学硕士论文。2008】、1‐苯乙酮法【蔡东伟，郑由浒。一种盐酸西那卡塞的新的制备方法。2010】等。这些工艺路线均存在一定的工业化难题，如：溶媒毒性大、步骤多、反应收率低、选择性差或者反应条件苛刻等等。而R‐1‐(1‐萘基)乙胺和3‐(三氟甲 基)苯丙醛进行还原胺化“一锅煮”反应制备盐酸西那卡塞却因为反应路线简单、步骤少、原料易得价格适中、反应条件温和、选择性较高等原因，越来越受到重视。 

文献US6211244报道了通过还原胺化反应制备西那卡塞盐酸盐的方法，合成路线如下所示： 

此工艺中用到异丙醇钛和氰基硼氢化钠，价格昂贵，且在工业化大生产的过程中，Ti(OiPr)₄的处理非常困难，无水要求很高，给整个反应带来了很大麻烦；NaBH₃CN是剧毒品，后处理较为麻烦并放出大量的有毒气体，对大规模生产很不利。 

文献CN200780029645使用三乙酰氧基硼氢化钠代替Ti(OiPr)₄、NaBH₃CN对反应过程进行了优化，该方法在乙酸异丁酯或四氢呋喃为溶剂的条件下成功得到了盐酸西那卡塞成品。但文献中并没有明确给出所述反应条件下的反应选择性，而且也没有给出其制备的详细反应条件，比如：反应溶剂的含水要求等。