[发明专利]一种阿折地平胶囊剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种阿折地平胶囊剂及其制备方法。

背景技术

阿折地平是一种二氢吡啶类钙通道阻滞剂，由于降压效果可靠而被广泛应用，其特点是作用持续时间长，而且作用和缓。研究表明阿折地平具有利尿作用、心保护作用、肾保护作用以及抗动脉硬化作用。有着这些特点的阿折地平作为理想的钙通道阻滞药物对于高血压治疗具有划时代意义。临床上广泛用于轻症或中等症状原发性高血压，伴有肾功能障碍高血压以及重症高血压患者。结构式如下：

阿折地平为结晶性粉末，在氯仿、丙酮、乙醇中中易溶，在水中几乎不溶，对湿热不稳定，阿折地平属于难溶性药物。因此对制剂的处方工艺有较高的要求。阿折地平制剂在制备上，如果配伍不当，会导致组合物的主药含量下降，有关物质升高。同时，由于药物溶解度差，故普通制剂需添加表面活性剂如吐温80等才能提高生物利用度。

三共株式会社申请的专利01810943.8提供了一种含有阿折地平的稳定药物组合物，其中该组合物包括阿折地平或其药学上可接受的盐、以及可使药物组合物的水溶液或分散液至少为pH值8的药理学上可接受的碱性介质。该组合物制备成的片剂和胶囊剂在避光且耐水环境中、25℃下储存36个月后，仍有90％以上的阿折地平药物没有发生变化。

中国专利200410067241.4，利用EDTA金属盐调节组合物溶液的pH至少为8。

中国专利申请200610036578.8公开了含有磷酸氢钙和乙酸钠的组合物，涉及一种溶出完全、稳定性好且生物利用度高的钙离子拮抗剂药物组合物，包含：(A)药物；(B)有效量的碱性辅料以及(C)非离子型表面活性剂；其中A)∶(B)∶(C)为0.1∶1∶1～10∶1∶1。

以上专利的共同特点是均增加了表面活性剂以满足快速溶出的要求。但加入表面活性剂有如下问题：

(1)吐温为油性化合物，为阿折地平生产带来困难；

(2)泊洛沙姆等熔点低的表面活性剂，制剂生产过程中容易粘冲；

(3)表面活性剂对胃肠道均有一定刺激性，对人体造成一定危害。

200810159766公开了一种用β-环糊精包合的阿折地平组合物，工艺复杂，不易控制。并且制备包合物，尽管可以提高溶出度，但由于药物在酸性条件下不稳定，因此稳定性问题并未解决。

CN102688237A一种稳定的阿折地平组合物，用一定浓度的乙基纤维素乙醇溶液将阿折地平包覆，然后制粒压片，得到了一种稳定的组合物。但用乙基纤维素包覆药物后，无法快速溶出，迅速起效。

发明内容

鉴于现有技术的不足，发明人拟提供一种工艺可行，不需要额外添加表面活性剂，且溶出迅速、稳定性好的阿折地平胶囊剂。

发明人首先考虑到阿折地平水溶性差，如要提高溶出度，首先要增加溶解度，增加溶解度方法，需要通过粉碎等手段来增加药物表面积，或者采用制备固体分散体、包合物等特殊的手段。

发明人考虑到微粉化处理原料，药物的微粉容易聚集，对溶出提高有限；包合物制备过程，一般需要加入水，造成药物降解，故选择制备固体分散体。考虑到阿折地平制剂规格较小，且原料对湿不稳定，因此如果制备固体分散体，对分散体载体的要求：载体为碱性材料以保证药物稳定性；水中不溶，避免贮存过程中载体吸潮造成药物降解；酸中可溶，保证药物溶出。

发明人选用水不溶但酸中可溶的丙烯酸树脂E作为分散体载体，制备的胶囊稳定性好，加速考察1个月，有关物质基本不变，但溶出度提高有限，可能是因为树脂在酸中溶解速度较慢有关。

发明人进一步考虑，如果提高树脂分散体在酸中的崩解速度，将会提高药物溶出度。发明人考虑到，溶出介质为盐酸，如果分散体中含有碳酸盐，溶出测定时，盐酸与碳酸盐反应，产生二氧化碳气体，分散体内外形成巨大压差，迅速推动分散体膨胀、破裂、溶解，从而使药物快速溶出，同时，碳酸盐作为碱性物质，还可以保证阿折地平贮存过程中的稳定性。

发明人制备阿折地平丙烯酸树脂分散体时，考虑到阿折地平、丙烯酸树脂E均溶于无水乙醇，故选用无水乙醇作为溶剂，将丙烯酸树脂E、阿折地平溶解在无水乙醇中，碳酸盐分散在乙醇中作为载体，减压干燥，随着乙醇挥发，阿折地平丙烯酸树脂缓慢析出，形成固体分散体，同时由于碳酸盐在乙醇中混悬，故分散体将会附着在碳酸盐表面，将碳酸盐包裹，得到混合物，最后将制备的混合物与药学上可接受的辅料混合，直接充填入胶囊。