[发明专利]富马酸替诺福韦二吡呋酯中间体的制备方法

权利要求书

1.一种9-[(R)-2-[[二乙氧基]磷酸]甲氧基]丙基]腺嘌呤（I）的制备方法 

反应步骤包括，(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤与对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯在N-甲基吡咯烷酮中反应，反应过程中加入缚酸剂；其中(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤与缚酸剂的当量比为1:(1～2.8)；所述缚酸剂选自：LiO-t-Bu，LiO-i-Pr，LiO-CH₂C(CH₃)₃，NaO-t-Bu，NaO-i-Pr，NaO-CH2CH(Et)C₄H₉，KO-t-Bu，Mg(O-t-Bu)₂，LiHMDS。 

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤与缚酸剂的当量比为1:(1.5～2.5)，所述缚酸剂选自：Mg(O-t-Bu)₂。 

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤与缚酸剂的当量比为1:(1.7～2.3)，所述缚酸剂选自：Mg(O-t-Bu)₂。 

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤和对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的当量比为1:(1.1～1.5)。 

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤和对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的当量比为1:(1.1～1.5)。 

6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤和对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的当量比为1:(1.1～1.5)。 

7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤与N-甲基吡咯烷酮的当量比为1:(4～5)。 

8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤与N-甲基吡咯烷酮的当量比为1:(4～5)。 

9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中所述缚酸剂选自：Mg(O-t-Bu)₂，(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤与缚酸剂的当量比为1:(1～2.8)，(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤和对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的当量比为1:(1.1～1.5)， (R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤与N-甲基吡咯烷酮的当量比为1:(4～5)。 

10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤如下： 

向100L反应釜中加入10.00kg(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤，40L N-甲基吡咯烷酮，匀速搅拌下缓慢加入15kg叔丁醇镁，开始加热，升温到70℃后开始滴加20kg对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯，加入完毕，维持温度79℃左右连续反应，经TLC检测至起始物料基本反应完全，停止加热，自然冷却至室温。 

向体系加入乙酸，调pH为7.0，搅拌30min后体系溶清，将反应液缓慢加入到300L乙酸乙酯中，快速搅拌，有大量固体析出，加入完毕后继续搅拌半小时，离心，滤饼用50L二氯甲烷打浆，离心，将滤液合并后，50℃减压浓缩无馏分析出，向残余液中分两次加入10L环己烷，分别继续浓缩至无馏分，得到金黄色中间体一的N-甲基吡咯烷酮溶液。