[发明专利]一种基于肿瘤多模式协同治疗的新型多功能纳米诊疗剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种基于协同治疗的新型多功能纳米诊疗剂及其制备和应用，属于纳米生物医学领域。具体说，这种纳米诊疗剂是一种尺寸在80nm以下的核/壳空腔介孔氧化硅结构。其内核钆掺杂上转换荧光颗粒可以实现针对恶性肿瘤的磁共振/上转换发光双模式成像诊断；空腔和介孔孔道可以分别担载具有放疗增敏功效的光敏剂（例如血卟啉）和有放疗增敏功效抗癌药物（例如多西紫杉醇），从而实现光动力治疗/化疗/放疗三模式协同高效治疗，将有望达到最佳的治疗效果。

背景技术

目前，临床上普遍采用一种治疗手段治疗癌症，其效果不明显。众所周知，单一治疗手段均有其自身的缺点，因而均很难彻底根除恶性肿瘤。例如，放疗很难根除乏氧肿瘤；而化疗则会对正常组织造成巨大的毒副作用，甚至会使肿瘤产生耐药性；因此，为了达到最佳的治疗效果，有必要将多种治疗手段联合起来使用。此外，如果能采用“协同治疗”的思想，即巧妙地将几种治疗手段协同高效使用，克服单一治疗模式的弊端，其作用将超过这几种治疗模式的简单相加之和。例如，如果使用一些具有放疗增敏功效的化疗药物（顺铂、多西紫杉醇等），将会显著增强放疗对乏氧肿瘤的杀伤效果，实现化疗/放疗双模式协同治疗。介孔氧化硅材料可以同时装载这些具有放疗增敏功效的化疗药物、光敏剂、热敏剂等，从而在单一材料体系中实现多模式协同治疗。

高效的治疗离不开精确的诊断。只有先利用精确的诊断技术定位肿瘤，才可以及早实施高效治疗。癌症的早期诊断大多采用影像技术(如：发光、PET、CT扫描、磁共振(MRI)成像等)寻找可疑的病灶区，然而目前临床采用的多是单一成像模式，这无疑存在很多缺陷，导致诊断效果较差，诊断出的癌症患者多数属于中晚期，错过了有效治疗的时期。CT和MRI成像具有很高的空间分辨率，但灵敏度较低；而PET和发光成像与之相反，具有很高的灵敏度，但空间分辨率较低。因此，亟待开发一种多模式成像探针，整合不同成像模式之间的优势，实现针对癌症早期的高效诊断，以便患者及早高效治疗。近年来发展的上转换荧光纳米颗粒，由于具有生物毒性低、穿透深度大、自发荧光少、信噪比高等优点，被广泛认为是具有良好应用前景的新型上转换荧光探针。此外，掺杂钆离子又可以同时引入T₁-MRI加权成像，因此，钆掺杂上转换荧光纳米颗粒可以作为一种新型的磁共振/上转换发光双模式成像探针，同时具有较高的空间分辨率和灵敏度，有助于精准定位肿瘤的位置。

发明内容

面对现有技术存在的问题，基于当前严峻的癌症形势以及未来纳米生物医学发展的趋势，本发明我们设计了一种尺寸在80nm以下、基于钆掺杂上转换荧光纳米颗粒的空腔介孔氧化硅结构，旨在提供一种能够实现针对恶性肿瘤的高效诊断以及原位治疗的新型多功能纳米诊疗剂，以克服目前癌症诊治领域出现的成像与治疗模式单一、诊治效果差、放疗对乏氧肿瘤的不敏感性等缺点，实现针对恶性肿瘤早期的磁共振/上转换荧光双模式高效诊断以及原位光动力治疗/化疗/放疗协同治疗。

在此，本发明首先提供一种具有光动力治疗/化疗/放疗协同作用的磁共振/上转换荧光双模式成像造影剂，包括具有空腔和介孔孔道的二氧化硅外壳，位于所述二氧化硅外壳的空腔中的具有核壳结构的钆掺杂上转换荧光纳米颗粒、负载在所述二氧化硅外壳和钆掺杂上转换荧光纳米颗粒之间的具有放疗增敏功效的化疗药物、以及负载在所述二氧化硅外壳的介孔孔道中的光敏剂。

本发明提供具有光动力治疗/化疗/放疗的磁共振/上转换荧光双模式成像造影剂具有如下优点：（1）钆掺杂上转换发光纳米颗粒Gd-UCNPs(NaYF₄:Yb/Er/Tm@NaGdF₄)作为内核，既可以用于磁共振成像，又可以用于NIR-vis、NIR-NIR上转换发光成像，从而具有较高的成像灵敏度和空间分辨率，有助于提高癌症的确诊率。（2）介孔孔道可以通过共价键结合的形式，嫁接具有放疗增敏功效的光敏剂，例如血卟啉，血卟啉可以吸收内核Gd-UCNPs发出的可见光，产生单线态氧，用于光动力治疗，从而实现光动力治疗/放疗双模式协同治疗。（3）空腔结构可以装载具有放疗增敏功效的抗癌药物，例如多西紫杉醇，从而实现化疗/放疗双模式协同治疗。（4）该诊疗剂可以实现针对恶性肿瘤的磁共振/上转换发光双模式高效诊断以及光动力治疗/化疗/放疗三模式协同治疗，有望达到最佳的治疗效果。

较佳地，所述光敏剂通过共价键结合的形式嫁接在所述二氧化硅外壳的介孔孔道中。

较佳地，所述光敏剂在所述钆掺杂上转换荧光纳米颗粒产生的上转换荧光的激发下能够产生用于光动力治疗的单线态氧。