[发明专利]一种阿戈美拉汀晶型I的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种阿戈美拉汀晶型I的制备方法。

技术背景

阿戈美拉汀（Agomelatine），化学名为N-[2-（7-甲氧基-1-萘基）乙基]乙酰胺，2009年2月由欧洲药品监管局（EMA）批准用于治疗成人抑郁症，商品名Valdoxan，化学结构如下式（Ⅰ）所示：

阿戈美拉汀（Agomelatine）是法国施维雅公司首个研制，于2009年在德国、英国等上市，用于治疗抑郁症。其具有双重作用机制，既是褪黑激素受体激动剂，也是五羟色胺2c（5-HT2C）受体拮抗剂。这些性质使其具备中枢神经系统活性，尤其使其具有治疗严重抑郁症、季节性情感障碍、障碍睡眠、心血管疾病、消化系统疾病、时差引起的失眠和疲劳、食欲紊乱及肥胖等的活性。阿戈美拉汀的制备方法及用途在欧洲专利EP0447285中已有报道。

Acta cryst，1994，c50，97-910首次报道了阿戈美拉汀晶型I的单晶数据，但是没有相关制备方法报道。

WO2011054917A报道了阿戈美拉汀晶型I的制备方法，该方法以单一的水溶性有机溶剂溶解阿戈美拉汀，然后加水析出固体，获得所需晶型。CN101704763A报道了将阿戈美拉汀粗品溶于亲水性有机溶剂中，过滤，滤液在搅拌下滴入水中，析出固体，干燥得阿戈美拉汀晶型I。CN101921205A报道了将阿戈美拉汀粗品溶于DMF中，过滤，滤液倒入快速搅拌的蒸馏水中，维持15～45分钟，过滤，干燥得阿戈美拉汀晶型I。实验发现上述专利报道的方法重现性较差，且不能得到高纯度的晶型I。

发明内容

本发明的目的是提供一种重现性好、且适合工业化生产的制备阿戈美拉汀晶型I的方法。

本发明提供的技术方案如下：

一种阿戈美拉汀晶型I的方法，包括以下步骤：

a)将阿戈美拉汀加入醋酸与有机溶剂A的混合溶剂中，加热使其完全溶解；加热温度为25℃至溶剂回流温度，进一步优选35～80℃；

所述有机溶剂A选自：正己烷、正庚烷、甲基环己烷、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸正丙酯、乙酸异丁酯，甲基叔丁基醚、乙二醇单甲醚、丙二醇单甲醚、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚、苯甲醚或异丙醚；有机溶剂A优选环戊基甲基醚，甲基叔丁基醚，或乙酸乙酯；

所述有机溶剂A与醋酸的体积比例为：1:0.01～1，进一步优选1:0.05～0.5；

b)将上述溶液加入到另一种有机溶剂B中，析出固体；加入过程中有机溶剂B的温度维持在-35℃～40℃，进一步优选为-35℃～35℃，更优选为-35℃～10℃；

所述有机溶剂B选自：正己烷、正庚烷、甲基环己烷、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸正丙酯、乙酸异丁酯，甲基叔丁基醚、乙二醇单甲醚、丙二醇单甲醚、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚、苯甲醚或异丙醚；

所述有机溶剂A与有机溶剂B的体积比为1:0.1～10，进一步优选为1:0.5～5。

c)过滤，所得固体用碱液洗涤至pH7～7.5；

所述碱液可选自NaHCO₃水溶液，KHCO₃水溶液、Na₂CO₃水溶液、K₂CO₃水溶液、KOH水溶液、NaOH水溶液、LiOH水溶液或氨水。

d)过滤，真空干燥得阿戈美拉汀晶型I；

真空干燥温度优选为25～50℃，进一步优选35～45℃。

本发明所得的阿戈美拉汀晶型I具有如图1所示X-射线粉末衍射图，用2θ°和相对强度表示如下：