[发明专利]N-酰基氨基酸作为人皮肤真皮的衰老复制性成纤维细胞的遗传特性的调节活性剂的用途

说明书

本申请是申请号为200980133503.3的中国专利申请的分案申请。 

发明领域

本发明涉及美容用和药用活性成分领域，并且还涉及包含其的局部用组合物。 

背景技术

在发达国家中对生命期望的增加已经持续地伴随着无法抑制的对“恢复青春”的渴望，这在过去30年左右变得更加明显并且这导致了尝试延缓(如果看不见消失)皮肤老化迹象如特别是皱纹的出现。这种行为变化已经伴随着致力于皮肤的科学研究的发展，并且在约10年中也伴随着“抗老化”美容用产品市场的快速增长。 

本发明属于研究如下新分子或组合物的内容：所述新分子或组合物当应用于皮肤时通过其自身活性产生这种“抗老化”作用。 

皮肤老化机制可以以以下方式来解释： 

皮肤由两种主要的组织组成：真皮和表皮(其更加浅表)，位于两者之间的是交界区——真皮表皮界。 

-真皮是致密和纤维弹性的结缔组织，其产生和任何重塑基本上由成纤维细胞进行，其由细胞外基质(ECM)组成，细胞外基质由负责皮肤美观性质的纤维性(胶原和弹性)分子组成，并且其还由基质组成。胶原占真皮干重的98%。基质由如下组成： 

-填充细胞和纤维之间空间的大分子； 

-结构糖蛋白，其允许细胞与ECM连接并且基本位于真皮表皮界以 下； 

-蛋白聚糖，包括糖胺聚糖(GAGs)，它是与蛋白质结合的形式(共价键合)，或者双糖链蛋白聚糖。 

-表皮基本上由角质形成细胞组成。这些细胞在基层增殖，然后逐渐分化形成表皮的各层，同时从底部迁移至表面，在表面处脱落。 

-真皮表皮界(DEJ)是位于表皮的基底角质形成细胞和真皮之间的交界区。其特征是存在基膜，在基膜中ECM形成薄的和固体的网格。其由五种主要组分组成，即IV型胶原、层粘连蛋白、硫酸乙酰肝素、巢蛋白(或触觉蛋白)和纤连蛋白。 

ECM和DEJ的完整性以及表皮分化特别取决于负责众多ECM组分的降解的酶MMP(基质金属蛋白酶)的存在。 

许多外源性和内源性因素(包括氧化应激)造成强调老化过程中的炎性过程，例如白细胞介素-6(IL-6)的产生(Ramasamy等人,2005；Papanicolaou等人,2006；Vaeto等人,2007)。在皮肤老化期间，上文所列的一种或其它或数种DEJ分子被自由基改变。 

目前有许多“抗老化”或“抗皱”活性成分。其中一些能够调节正常人成纤维细胞的表型和/或性质。例如，许多美容用活性成分刺激通过成纤维细胞进行的胶原生成。因此，在美容应用中所用的LAAs中，有一些具有抗老化生物学性质，例如二棕榈酰基羟脯氨酸(Sepilift^TM DPHP)。 

作为US2006/024375公开的美国专利申请公开：向粉底化妆品中掺入N-棕榈酰基脯氨酸、N-棕榈酰基谷氨酸和N-棕榈酰基肌氨酸的混合物产生了皮肤保护作用和抗老化作用，这些作用由于其对皮肤的抗炎性质和作为P物质拮抗剂起作用因而是特别较高的。 

作为US2007/0048396公开的美国专利申请公开了N-椰油酰基氨基酸、天冬氨酸镁和天冬氨酸钾的混合物对皮肤的抗炎性质。 

另一方面，几乎没有“抗老化”活性成分已知能够引起炎性组分减少、特别是IL-6表达水平降低。具体而言，虽然某些抗氧化剂能够减少与老化相关的IL-6产生(Walston等人,2006；Omoigui,2007)，但是这类作用不一定与调节ECM产生或对其进行保护的能力相关。相反，一些活性成分如 视黄醇被描述为引起发炎(Kim等人,2003)。另外，一些抗炎药用分子导致ECM组分如胶原纤维的产生减少(Miltyk等人,1996)。因此，在一方面活性成分的抗炎性质和另一方面其抗老化效力之间没有明显的相关性。 

为了使皮肤老化作用可见和然后改正它们，已经描述了各种实验模型。因此，在单层成纤维细胞培养的情况下，各种刺激在体外可导致老化加速。 

-例如，为了模拟光老化和/或氧化应激，能够使这些细胞接受紫外辐射的照射(Ma等人,2001；Kawanishi和Oikawa,2004；Chen等人,2007)。 

-通过培养和研究来自老年供体的细胞也可以在体外复制老化[Albini等人,(1988)；Miyoshi等人,(2006)]。