[发明专利]2-((4R,6S)-6-甲醛基-2,2-二甲基-1,3二氧六环-4-基）-乙酸甲酯的制备方法

说明书

 

技术领域

本发明涉及医药化学领域，特别是涉及中间体的制备领域，更为具体的说是涉及2-((4R,6S)-6-甲醛基-2,2-二甲基-1,3二氧六环-4-基）-乙酸甲酯的制备方法。

 

背景技术

2-((4R,6S)-6-甲醛基-2,2-二甲基-1,3二氧六环-4-基）-乙酸甲酯是一种重要的药物合成中间体，其合成成本以及终产品中目标产物的纯度直接影响着药物合成成本以及合成路线工业化生产的推广性。

目前，常用的合成方式，仍然是在95~97年间，公开的合成方式。

一种方式是：

；

这种方式不仅工艺步骤复杂，而且在步骤6中需要对双键进行臭氧氧化断键，从而得到目标产物。制备成本高、有效转化率低，得到的产物纯度不高。同时，由于原料结构不易取得，原料合成本身也较为复杂，进一步增加这种合成路线下工业化生产的成本投入。

另外一种方式是：

。

这种合成极大地简化了合成工艺，但是这种合成工艺路线中原料合成复杂，不适合于工业化、大面积推广。

 

发明内容

本发明的目的是针对目前合成路线在工业化生产中，原料成本投入大，工业化流程复杂，产品生产成本较高的问题，提供一种全新的2-((4R,6S)-6-甲醛基-2,2-二甲基-1,3二氧六环-4-基）-乙酸甲酯的制备方法，合成路线如下：

。

首先，2-((4R,6S)-6-乙酰氧基-2,2-二甲基-1,3二氧六环-4-基）-乙酸叔丁酯也称作D-5，是一种合成工艺成熟、合成方法简单的化学原料，因此其购买价格较低，工业化生产中可以极大地减少投入成本。

因此，研究合成路线及合成工艺，通过2-((4R,6S)-6-乙酰氧基-2,2-二甲基-1,3二氧六环-4-基）-乙酸叔丁酯合成2-((4R,6S)-6-甲醛基-2,2-二甲基-1,3二氧六环-4-基）-乙酸甲酯，对于2-((4R,6S)-6-甲醛基-2,2-二甲基-1,3二氧六环-4-基）-乙酸甲酯工业化生产来说具有重大的改革意义。

本发明正是基于这样的思路，公开了一种全新的2-((4R,6S)-6-甲醛基-2,2-二甲基-1,3二氧六环-4-基）-乙酸甲酯合成路线，从而可以在工业化生产中推广应用。

进一步地，本发明还公开了利用这一合成路线合成2-((4R,6S)-6-甲醛基-2,2-二甲基-1,3二氧六环-4-基）-乙酸甲酯的具体合成步骤，

第一步，以(4R-cis)-6-乙酰氧甲基- -2,2二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯为原料， 经过碱性水解得到(4R-cis)-6-羟甲基-2,2二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸钠；

第二步，(4R-cis)-6-羟甲基-2,2二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸钠经过酯化反应得到(4R-cis)-6-羟甲基-2,2二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸甲酯；

第三步，(4R-cis)-6-羟甲基-2,2二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸甲酯经过乙酰化反应得到(4R-cis)-6-乙酰氧甲基- -2,2二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸甲酯；

第四步，(4R-cis)-6-乙酰氧甲基- -2,2二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸甲酯经过碱性水解得到(4R-cis)-6-羟甲基-2,2二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸甲酯；

第五步，(4R-cis)-6-羟甲基-2,2二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸甲酯经过swern氧化得到2-((4R,6S)-6-甲醛基-2,2-二甲基-1,3二氧六环-4-基）-乙酸甲酯。

进一步优选地，所述第一步中，用于发生碱性水解的溶剂介质为甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、水、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或两种；所述第一步中，反应的温度为20-100℃；所述第一步中，用于碱性水解的碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾中的任意一种；所述第一步中，用于碱性水解的碱用量为1-2当量。

同时，本发明还公开了另一种优选，所述第二步中，酯化反应的溶剂介质为二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，四氢呋喃中的一种或两种；所述第二步中，甲基化试剂的用量为1.0-5当量；所述第二步酯化反应的反应温度为0-70℃。