[发明专利]真菌聚酮化合物作为制备治疗阿尔茨海默病药物的应用

说明书

技术领域

本发明属于生物制药技术领域，具体涉及真菌聚酮化合物(Da lesconols B，简称TL-2)作为制备治疗阿尔茨海默病药物的应用。

背景技术

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，简称AD)是一种进行性中枢神经系统退行性疾病，其主要临床特征为进行性记忆及认知功能障碍。65岁以上人群患病率约5％，85岁以上人群患病率则为20％，AD已成为仅次于心脏病、恶性肿瘤、中风的第四位死亡病因，给家庭和社会带来沉重的负担。Aβ在脑内神经细胞内、外沉积及其神经毒性导致的神经细胞死亡是AD的主要病理机制。AD脑中的淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein，APP)经β分泌酶和Y分泌酶切割产生Aβ40或Aβ42。其中Aβ42及其寡聚物是引起神经毒性和细胞凋亡的主要组分。Aβ42在脑内大量沉积后，可导致线粒体功能障碍、氧化应激及突触传递功能障碍。目前认为Aβ42诱导神经元凋亡是AD主要病理机制之一。

目前，临床治疗AD的药物主要分为两类：1)增强胆碱能神经元功能作用的药物：此类药物主要为乙酰胆碱酯酶抑制剂，如他克林(tacrine)、多奈哌齐(donepezil)、利凡斯的明(rivastigmine)、加兰他敏(galantamin)和石杉碱甲等。但该类药物可暂时缓解症状，不能影响病理过程；2)N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂：美金刚(memantine)。但NMDA受体激活后引起的兴奋性毒性参与多种中枢神经系统疾病脑损伤的病理过程，此外美金刚的特异性有待临床进一步验证。因此阻止AD病理发展-神经元凋亡，成为将来治疗AD的方向之一，现在AD的防治策略：1)抑制Aβ的神经毒性作用；2)抑制Aβ诱导的神经细胞凋亡。

发明内容

本发明的目的就在于克服上述缺陷，研制一种TL-2作为制备治疗阿尔茨海默病药物的应用。

本发明的技术方案是：

真菌聚酮化合物作为制备治疗阿尔茨海默病药物的应用，其主要技术特征在于将真菌聚酮化合物制备成治疗阿尔茨海默病的注射制剂。

所述真菌聚酮化合物的分子量为478.434Da。

所述真菌聚酮化合物注射制剂为每次腹腔注射10mg/Kg。

所述真菌聚酮化合物10％(v/v)DMSO和90％(v/v)生理盐水混合，按照1μg∶4000ul，制成治疗阿尔茨海默病的注射液制剂。

所述注射液制剂体内腹腔注射10mg/Kg/次。

本发明的优点和效果在于治疗阿尔茨海默病时，由于真菌聚酮化合物(以下简称TL-2)：

1.是一种小分子化合物，注射用药，可透过血脑屏障；

2.作用于AD的病理过程，符合当今研制治疗AD药物的决策；首先直接抑制Aβ神经毒性作用；其次，抑制Aβ诱导的神经细胞凋亡：通过激活Akt/GSK-3β/β-catenin信号通路，减少神经细胞凋亡。

本发明的其他具体优点和效果将在下面继续说明。

附图说明

图1——小鼠morris水迷宫试验结果示意图：

A——TL-2处理后小鼠水迷宫平均逃避潜伏期图；

B——第6天去平台，TL-2处理后小鼠水迷宫平均逃避潜伏期图；

C——第6天去平台，TL-2处理后小鼠水迷宫穿越平台次数图；

D——TL-2处理后小鼠水迷宫目标象限停留时间图。

图2——MTT检测神经细胞活力示意图：

A——不同浓度TL-2处理SH-SY5Y细胞活力图；

B——不同浓度Aβ降低SH-SY5Y细胞活力图；

C——TL-2抑制Aβ降低的SH-SY5Y细胞活力图；

D——TL-2抑制Aβ降低的神经元活力图。

图3——流式细胞仪检测TL-2对Aβ诱导SH-SY5Y细胞凋亡率的影响示意图：

A——正常组细胞凋亡率示意图；

B——TL-2单独处理细胞凋亡率示意图；

C——Aβ上调细胞凋亡率示意图；

D——TL-2抑制Aβ上调细胞凋亡率示意图；

E——各组细胞凋亡率统计图。

图4——SH-SY5Y细胞Caspase-9和Caspase-3活性测定示意图：

A——TL-2对Aβ诱导Caspase-9活性的影响图；

B——TL-2对Aβ诱导Caspase-3活性的影响图。