[发明专利]一种制备琥珀酸夫罗曲坦关键中间体的方法

说明书

（一）技术领域：

本发明涉及有机合成制药领域，特别是一种制备琥珀酸夫罗曲坦关键中间体的方法。

（二）背景技术：

琥珀酸夫罗曲坦，化学名为：(R)-3-(甲基胺基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-6-甲酰胺琥珀酸，是一种新型抗偏头痛新药，本品主要作用于脑外动脉和颅内动脉，并抑制这些血管的过度扩张。作为第二代曲坦类药物，克服了第一代5-HT1B/1D受体激动剂口服生物利用度低、半衰期短、复发率高的缺点。本品的优点是半衰期长，约为26小时（大约为其它曲坦类药物的4～8倍），由此可以认为，本品可能对持续时间较长的偏头痛发作有特殊疗效，用于有或无先兆偏头痛的急性治疗。由于上市的琥珀酸夫罗曲坦为手性药物分子，如何构筑其手性中心是合成琥珀酸夫罗曲坦的关键。现有的琥珀酸夫罗曲坦母核的合成方法主要通过拆分得到的：

美国专利US5616603报道了以对腈基苯肼盐酸盐和4-苯甲酰氧基环己酮为原料，利用Fischer-Indole合成吲哚环中间体；美国专利US6359146则使用乙二醇缩酮环己酮甲基亚胺和对腈基苯肼盐酸盐反应，一步构建吲哚环关键中间体；两者都是再经过进一步转化合成后，拆分得到关键手性中间体的方法，合成路线见图3。该方法可以拆分得到关键手性中间体，但是存在着如下问题：（1）甲胺替代对甲苯磺酸基时收率很低；（2）原子经济性差等缺点。

世界专利WO2010/122343和WO2012/147020，使用对甲酰胺基苯肼盐酸盐为原料，利用Fischer-Indole合成分别和乙二醇缩酮环己基甲基胺、4-邻苯二甲酰亚胺基环己酮反应，再经过转化拆分得到手性关键中间体，合成路线见图4。该方法减少了反应步骤，但依然存在原子经济性差，产品难以纯化分离的缺点，因此不利于工业化生产。

因此，为解决现有技术中存在的难题，急待找到一条工艺简单，成本低廉，选择性好，易于分离且适合规模化生产的切实可行的合成路线。

（三）发明内容：

本发明的目的在于提供一种制备琥珀酸夫罗曲坦关键中间体的方法（见图1）。该方法克服了现有技术存在的不足，以4-腈基苯肼盐酸盐（化合物1）和4-环己二酮单乙二醇缩酮（化合物2）为原料，通过缩合、Fischer indole-carbazole合成、酸解、酶促还原制备得到琥珀酸夫罗曲坦关键中间体(S)-6-腈基-四氢咔唑-3-醇（化合物6）。该方法工艺稳定，反应条件温和，选择性好，且后处理操作简单，中间体易于分离，所得产品纯度及收率都很高，对映选择性好，为规模化生产琥珀酸夫罗曲坦关键中间体提供了一种新的思路和方法。

本发明的技术方案：一种制备琥珀酸夫罗曲坦关键中间体的方法，其特征在于具体制备步骤如下：

（1）缩合反应：控温20-30℃，向反应器中加入在卤代烃溶剂、主原料4-腈基苯肼盐酸盐（化合物1）、4-环己二酮单乙二醇缩酮（化合物2）和有机碱，体系于该温度下搅拌5～10分钟后，然后加入脱水剂；在该温度下检测到反应结束，抽滤除去固体盐，滤液浓缩后，加入醚类溶剂，浓缩至卤代烃溶剂占卤代烃溶剂和醚类溶剂总和的含量小于5%wt；所得4-环己二酮单乙二醇缩酮-4-腈基苯腙（化合物3）醚类溶液直接用于下一步反应；

（2）Fischer indole-carbazole合成反应：控温20-30℃，向反应器中加入4-环己二酮单乙二醇缩酮-4-腈基苯腙（化合物3）醚类溶液，再向体系中加入路易斯酸，加毕，体系于升温至回流，保温反应至HPLC检测产品外标无明显变化，反应结束，然后降温至50～55度，浓缩，加入酯类溶剂和水；抽滤，滤液分层后，水相用酯类溶剂萃取；所得有机相合并后过硅胶层；使用酯类溶剂淋洗硅胶层；滤液合并后减压浓缩至检测产品含量18～23%wt后，加入烃类溶剂析晶，得到6-腈基-四氢咔唑-3-单乙二醇缩酮（化合物4）；

（3）酸解反应：控温20-30℃，向反应器中加入酮类溶剂和6-腈基-四氢咔唑-3-单乙二醇缩酮（化合物4），然后加入酸，加毕，体系于升温至回流反应，至HPLC检测反应结束，降温至常温，有机相浓缩，再降温至10～15℃，析晶得到6-腈基-四氢咔唑-3-酮粗产品，所得粗产品在醚类溶剂中进行重结晶得到6-腈基-四氢咔唑-3-酮（化合物5）；