[发明专利]治疗重症肌无力的方法

说明书

本申请是申请号为200680037667.2的中国专利申请的分案申请，原申请是国际申请PCT/GB2006/003265的中国国家阶段申请。

技术领域

本发明涉及结合补体蛋白C5的药剂在治疗与不适当的补体激活有关的疾病尤其是在治疗重症肌无力中的用途。

在本文中提及的以及在说明书结尾所列的所有文献通过参考并入本文。

背景技术

补体系统是身体抵抗外来入侵的天然防御机制的基本组成部分，并且还参与炎症过程。在血清中和细胞表面有超过30种蛋白质参与补体系统功能和调节。最近，已经清楚，有～35种已知的补体系统成员可以与有益过程和病理过程相关联，补体系统本身与至少85种具有不同功能的生物学途径相互作用，比如血管发生、血小板活化、葡萄糖代谢和精子发生(Mastellos，D.，et al.，Clin Immunol，2005.115(3)p.225-35)。

外源抗原的存在激活补体系统。存在三种激活途径：(1)通过IgM和IgG复合物或者通过糖类识别激活的经典途径；(2)通过非自身表面(缺少特异性调节分子)和通过细菌内毒素活化的旁路途径；和(3)通过结合甘露聚糖的凝集素(manna-binding lectin，MBL)与病原表面上的甘露糖残基结合激活的凝集素途径。这三种途径包括并行级联事件，其通过在细胞表面上形成相似的C3和C5转化酶导致产生补体激活，从而导致急性炎症介质(C3a和C5a)释放和膜攻击复合物(MAC)的形成。在图1中显示涉及经典和旁路途径的并行级联。

在某些情形下补体可以被不适当地激活，导致不希望的局部组织破坏。已显示出不适当的补体激活在许多种疾病和病症中起作用，所述疾病和病症包括急性胰腺炎、阿耳茨海默氏病、变应性脑脊髓炎、异体移植、哮喘、成人型呼吸窘迫综合征、烧伤、克罗恩氏病、肾小球肾炎、溶血性贫血、血液透析、遗传性血管性水肿、缺血再灌注损伤、多系统器官衰竭、多发性硬化、重症肌无力、缺血性卒中、心肌梗塞、银屑病、类风湿性关节炎、感染性休克、系统性红斑狼疮、中风、血管渗漏综合征、移植排斥和心肺旁路术中不适当的免疫应答。因此，多年以来不适当激活的补体系统被作为治疗性介入的靶标，靶向补体级联反应不同部分的多种补体抑制剂正在开发用于治疗用途。

在缺血性卒中和心肌梗塞中，身体识别脑或心脏中的死组织作为外源物并且激活补体，从而引起进一步的局部损伤。相似地，在心肺转流术中，身体将仪器中的塑料表面识别为外源物，激活补体，可导致血管损伤。在自身免疫疾病中，身体可以错误地将自身识别为外源物，激活补体，并引起局部组织损伤(例如，在类风湿性关节炎中的关节破坏和在重症肌无力中的肌无力)。

重症肌无力是一种慢性自身免疫病，导致进行性疲劳(progressive fatigue)、肌肉张力丧失和麻痹增加。这些症状是由补体的不适当激活所引起的，其导致针对烟碱型乙酰胆碱受体(AchR)的免疫应答，其进而导致神经肌肉传导减少。重症肌无力的发生可与其它疾病相关联，比如胸腺肿瘤或甲状腺毒症，以及类风湿性关节炎和红斑狼疮。

目前对于重症肌无力还不能治愈。起初通常应用帮助改善神经肌肉传导和增加肌肉力量的抗胆碱酯酶剂比如溴新斯的明(Prostigmin)和溴吡斯的明(Mestinon)治疗该病。然而，应用抗胆碱酯酶剂的治疗与由乙酰胆碱累积引起的有害副作用相关，包括胃肠不适和支气管和口腔分泌物增加。此外，尽管抗胆碱酯酶剂通常提供症状上的改善，但是它们对该疾病的病程没有作用。对抗胆碱酯酶剂没有反应的患者还可以应用长期免疫抑制药物比如皮质类固醇泼尼松或者其它免疫抑制药物比如环孢霉素、硫唑嘌呤和环磷酰胺进行治疗。不过，这些免疫抑制药物与严重的副作用有关。皮质类固醇类的副作用包括体重增加、骨质疏松、高血压和青光眼。硫唑嘌呤和环孢霉素与肝功能障碍和恶性肿瘤风险增加相关。在一些情形中，推荐胸腺切除术作为药物的替代方案，但是其反应是不可预测的并且在术后所述疾病症状可持续数月或数年。