[发明专利]雌激素上调内皮系统保护分子鞘氨醇1-磷酸的应用

说明书

技术领域

本发明涉及雌激素新的内皮保护功能，具体地说是关于雌激素上调内皮系统保护分子鞘氨醇1-磷酸水平的应用。

背景技术

动脉粥样硬化性心血管病是全球范围内发病率和死亡率最高的慢性炎症性疾病，而保护内皮系统则是防治动脉粥样硬化的重要策略之一。上世纪九十年代人们试图使用雌激素替代治疗遏制女性心血管病，十多年后发现并未出现预期效果。其原因可能与人们在实验中所发现的雌激素抗动脉粥样硬化分子机制存在重要缺陷有关。因此，重新审视雌激素的血管保护机制和分子靶点有可能为雌激素替代治疗提供新的思路。

鞘氨醇1-磷酸(S1P)是目前研究发现最重要的活性鞘脂类分子之一，其可促进细胞的生长、增殖和抗炎症等多种生物学功能。它可在细胞内通过抑制致凋亡分子神经酰胺的作用而起到血管保护作用；在细胞外则可通过激活S1P受体(S1PR)而发挥其分子生物学效应。S1P由鞘氨醇激酶的同工酶，鞘氨醇激酶1和2，在细胞内合成。在细胞膜上分布有五种S1PR，命名为S1PR1、S1PR2、S1PR3、S1PR4和S1PR5，其中S1PR1-3广泛分布于血管内皮系统。已有研究表明S1P/S1PR信号通路在内皮系统功能方面扮演着重要角色。例如：S1PR1敲除小鼠由于血管形成受阻，胎死腹中，表明S1PR1在心血管系统发挥极其重要的作用；此外，S1PR2和S1PR3也具有一定的血管保护功能。

流行病学研究表明雌激素，特别是其内源性主要成分雌二醇，可有效保护女性免于血管疾病临床并发症的困扰；然而，这种保护作用在女性更年期后丧失。实验研究表明，雌激素可有效保护血管免受伤害，并可抑制动脉粥样硬化等心血管疾病的恶化；且长期的雌激素治疗可提升心血管的内皮功能。

尽管雌激素和S1P均被证实在血管内皮系统中作为重要的保护分子发挥作用，但关于二者之间的关联知之甚少。2012年有研究显示，雌二醇可上调肺癌细胞株S1P的合成和外排，其机制为激活鞘氨醇激酶1和S1P转运子ABCC1和ABCG2。在心血管系统，血液中含有多种内源性雌激素，特别是雌二醇；内皮细胞直接与血液接触，而在内皮细胞上分布有雌激素受体。因此，雌激素是否可调节内皮细胞S1P的合成和外排，进而发挥其血管保护作用就成为了我们关注的焦点。假设雌激素可影响S1P的合成，那么血浆S1P的水平应该存在雌雄差异。故本研究我们采用本单位建立的S1P串联质谱检测方法，首先测定小鼠和人血浆样本中的S1P水平；再经体外培养的人脐静脉内皮细胞探讨雌激素影响S1P代谢的分子机制，为采用雌激素调控活性脂质分子S1P的代谢，特别是为通过雌激素治疗心血管疾病的新机制提供依据。

发明内容

本发明的目的是提供一种雌激素上调内皮系统保护分子鞘氨醇1-磷酸水平的新功用及分子机制，能弥补现有技术和理论的不足。

雌激素上调内皮系统保护分子鞘氨醇1-磷酸水平的应用。

上述雌激素是指内源性雌激素和外源性雌激素。

上述内源性雌激素包括：雌酮、雌二醇和雌三醇等。

上述外源性雌激素包括：非甾体类合成雌激素、乙烯雌酚甾体类合成雌激素、天然雌激素(如：异黄酮、大豆异黄酮、葛根异黄酮、林蛙油，等)、选择性作用于靶组织的雌激素(如：7-异甲基炔诺酮，等)、雌激素合成衍生物(乙炔雌二醇，等)，等。

为实现这一目的，本发明采用的技术方案是：首先采用串联质谱检测方法，测定雌雄小鼠和人血浆样本中的鞘氨醇1-磷酸(S1P)水平；再进行雌激素上调内皮细胞S1P合成和外排的应用及机制研究。