[发明专利]基于微囊化亚硝酸盐和酸化水凝胶的延时产生一氧化氮的系统和方法

说明书

技术领域

本发明涉及用于局部产生和应用一氧化氮的组合物和方法。 

背景技术

在不限制本发明范围的情况下，它的背景可以被描述为有关一氧化氮在医学上的指征的应用，和局部延时产生和应用一氧化氮（NO）的组合物和方法。 

NO的生物学重要性已被证实，见Lancaster JR,Proc Natl Acad Sci(1996)91:8137-41;Ignarro et al，Proc Natl Acad Sci(1987)84:9265-69;reviewed in Bredt DS,J CellScience(2003)115:9-15;reviewed in Murad F,N Engl J Med(2006)355:2003-11。在哺乳动物中，NO在神经系统、免疫系统和心血管系统的很多生理过程中是一种内源性的生理调节物质。这些作用包括血管平滑肌松弛，导致动脉的血管舒张和血流增加。NO是一种神经递质，与神经元的活动和各种功能有关，从回避学习到男性和女性生殖器勃起(Kim et al.,J.Nutrition134(2004)2873S)。NO也具有部分调节巨噬细胞对微生物和肿瘤细胞的细胞毒性作用。NO除了介导正常的生理功能外，还涉及感染性休克、高血压、中风和神经退行性疾病等不同的病理生理状态。 

NO以各种形式应用在药理学上。见Butler and Feelisch,Circulation(2008)117:2151-59。然而，必须注意的是，NO本身是高活性的，在空气中或在体内是化学不稳定的。因此，其药理应用几乎总是涉及其产生，通过不同的各种单独稳定的前体化合物的化学反应产生。有机和无机硝酸盐作为NO供体，如硝酸甘油和硝普钠，已长期用于纠正NO缺乏状态或调节许多组织的活动。局部应用NO可以帮助创伤和烧伤的伤口愈合、 毛发生长、阳痿、以及在需要的地方导致血管扩张（例如，促进由于糖尿病或其它条件受损的患者外周血流量的流通和在孕期子宫颈的成熟）。局部高浓度的NO（例如眼睛、皮肤等）会产生耐受。史密斯等人介绍了被认为是有利于促进愈合的聚合物一氧化氮源(U.S.Pat.No.5,519,020)。 

在局部应用的范围内，要求NO的剂量是低的、持久性的。NO作为一个强大的杀菌剂，对抗生素有抗药性的细菌是有效的。在抗菌和其它的局部应用中，需要延长NO与皮肤接触的时间。在抗菌应用中，NO有效治疗剂量是很少的，只有百万分之几（ppm）（见Ghaffari et al.,Nitric Oxide Biology and Chemistry14(2006)21-29)），但NO的有效性取决于维持与皮肤接触的时间长短(Ormerod et al.,BMCResearch Notes4(2011)458-465)。 

Seitz等的U.S.Pat.No.6,103,275和一项专利申请(US Ser.No.13/688,511,filed11-29-2012)公开了一种局部释放NO的技术，其公开内容通过引用包含于此。然而，这种技术提供局部产生NO持续不到一小时，因此需要一个可选的方法，以提供许多治疗性应用所需的长时间的NO皮肤接触的时间。 

发明内容

本发明公开治疗上有效量的NO的局部药物应用的组合物、方法和医疗设备，NO是通过试剂反应产生的，其中的部分或全部试剂的初始状态是微囊化的。 

在一个实施方式中，微囊化试剂在胶状组合物（包含与微囊化试剂反应的试剂的溶液）中反应，缓慢地从微囊中释放。这个实施方式提供了一种延长时间的缓释NO。 

在另一实施方式中，公开了两个或更多的微囊化的水溶性试剂，反应形成长时间的缓释NO的治疗剂。 

目前公开的还有一个方法，在这个方法中含有水溶性试剂的微粒与一定量的水（这些水只能湿润微粒的表面）接触。这个方法是特别有用 的，因为它大大延长了试剂的释放时间，超出了将只有一种类型的微囊浸渍在过量水中时所观察到的释放时间。反过来，与缓释的、基于直接释放的、来源于微囊化载体的单一治疗剂相比，这种方法延长了该治疗剂可用的时间。