[发明专利]含有具血小板生成素受体激动作用的光学活性化合物的药物组合物及其中间体

说明书

本发明申请是PCT专利申请PCT/JP2008/063541、申请日为2008年7月29日、发明名称为“含有具血小板生成素受体激动作用的光学活性化合物的药物组合物及其中间体”的发明专利申请的分案申请，母案进入中国的申请号为200880110430.1。

技术领域

本发明涉及药物组合物，该药物组合物含有具血小板生成素受体激动作用的光学活性4-苯基噻唑衍生物作为有效成分。

背景技术

血小板生成素是由332个氨基酸组成的多肽细胞因子，经受体刺激巨核细胞的分化、增殖，由此使血小板生成亢进，因此有望作为针对血小板减少症等伴随血小板数量异常的血液疾病的病态的药物。编码血小板生成素受体的基因的碱基序列记载于非专利文献1中。专利文献1和专利文献2中已知对血小板生成素受体具有亲和性的低分子肽，但是这些肽衍生物的经口给予通常无法实际应用。

作为对血小板生成素受体具有亲和性的低分子化合物，专利文献3和专利文献4中记载了1，4-苯并硫氮杂衍生物，专利文献5中记载了1-偶氮萘衍生物，专利文献6-22中记载了1，3-噻唑衍生物。

专利文献1：日本特开平10-72492号公报

专利文献2：国际公开第96/40750号小册子

专利文献3：日本特开平11-1477号公报

专利文献4：日本特开平11-152276号公报

专利文献5：国际公开第00/35446号小册子

专利文献6：日本特开平10-287634号公报

专利文献7：国际公开第01/07423号小册子

专利文献8：国际公开第01/53267号小册子

专利文献9：国际公开第02/059099号小册子

专利文献10：国际公开第02/059100号小册子

专利文献11：国际公开第02/059100号小册子

专利文献12：国际公开第02/062775号小册子

专利文献13：国际公开第2003/062233号小册子

专利文献14：国际公开第2004/029049号小册子

专利文献15：国际公开第2005/007651号小册子

专利文献16：国际公开第2005/014561号小册子

专利文献17：日本特开2005-47905号公报

专利文献18：日本特开2006-219480号公报

专利文献19：日本特开2006-219481号公报

专利文献20：国际公开第2007/004038号小册子

专利文献21：国际公开第2007/036709号小册子

专利文献22：国际公开第2007/054783号小册子

非专利文献1：Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1992年，第89卷，5640-5644页

发明内容

本发明制备含有具血小板生成素受体激动作用的光学活性4-苯基噻唑衍生物作为有效成分的药物组合物，提供可经口给予的血小板生成调节剂。

本发明人针对以上问题进行了深入研究，结果发现了显示优异的血小板生成素受体激动活性、显示高经口吸收性和/或高体内活性、含有以下所示的光学活性4-苯基噻唑衍生物作为有效成分的药物组合物，稳定性高和/或纯度高的晶体，以及有用的中间体及其晶体。

即，本发明涉及1)药物组合物，该药物组合物含有式(I)所示的光学活性化合物、其药学上可接受的盐、或它们的溶剂合物作为有效成分：

(式中，R¹表示卤素原子或C1-C3烷基氧基，R²表示C1-C8烷基，R³表示C1-C8烷基，R⁴和R⁵分别独立表示氟原子或氯原子，R⁶表示C1-C3烷基或C1-C3烷基氧基，*表示带该符号的碳原子是不对称碳)。

本发明进一步涉及以下所示的2)-23)。

2)1)所述的药物组合物，其中，R¹是甲基氧基。

3)1)或2)所示的药物组合物，其中，R⁴和R⁵均为氯原子。

4)1)-3)中任一项所述的药物组合物，其中，R⁶是甲基。