[发明专利]2,5-双取代环戊酮类衍生物及其应用

说明书

技术领域：

本发明属于医药技术领域，涉及2,5-双取代环戊酮类衍生物及其应用，具体涉及2,5-双取代环戊酮类衍生物以及作为抗癌药物的应用。 

背景技术：

癌症，又称为恶性肿瘤，是严重威胁人类健康的一类常见病，目前癌症的死亡率仍在上升，对常见的实体瘤还缺乏有效的药物。 

致癌基因激活使细胞获得了无限增殖的能力是癌变的主要原因，现已确认在严格的基因和生化调控下细胞主动发生凋亡的通路被抑制，是细胞癌变的又一重要原因。凋亡细胞通过膜出泡形成完整的细胞膜包被的凋亡小体，迅速被吞噬细胞消除，所以通过诱导肿瘤细胞凋亡发挥抗癌不引起机体强烈的免疫反应，因此诱导肿瘤细胞凋亡在肿瘤治疗中的作用和地位日趋重要。近年来随着对细胞凋亡机制研究的不断深化，发现在诱导肿瘤细胞凋亡过程中具有还原型谷胱甘肽（reduced glutathione,GSH）耗竭现象，GSH的水平与细胞凋亡密切相关，GSH合成抑制剂与GSH结合剂通过诱导肿瘤细胞凋亡发挥抗癌作用。最新研究结果表明细胞内GSH的水平决定着癌基因c-myc诱导人M14黑色素瘤细胞凋亡的效应，进一步证明了GSH在细胞凋亡过程中的重要作用。 

细胞内GSH的水平与细胞的生长速度有关，生长限速的肿瘤细胞对GSH的需求显著增加，胰腺癌、肺癌、卵巢癌、喉癌、乳腺癌、肝癌等肿瘤组织的GSH含量明显高于正常组织，例如胰腺肿瘤组织中每毫克蛋白中GSH的总含量为（17.5±2.3）nmol，而正常的胰腺组织中GSH含量为（8.8±1.4）nmol，P<0.004；肝肿瘤组织的GSH含量是其正常组织的2倍，前者每毫克蛋白中GSH的总含量为（41.9±7.2）nmol，后者为(22.4±3.5)nmol，P<0.02。尽管肿瘤组织中的GSH含量明显地高于正常组织，但是仅能满足其生长增殖的需要，而正常细胞中的GSH水平远高于正常代谢的需要，这样肿瘤细胞对GSH耗竭的敏感性大于正常细胞。据报道以18种人成神经细胞瘤细胞为研究对象，当细胞中的GSH水平下降90％时，这些细胞发生凋亡，而同样的条件下正常细胞的功能几乎未受到影响。因此通过GSH的耗竭选择性地诱导肿瘤细胞凋亡成为可能。 

随着对凋亡的分子生物学机制研究的深入，诱导肿瘤细胞的凋亡为肿瘤化学治疗提供了新的思路和新的途径，许多肿瘤细胞凋亡诱导剂的作用与GSH耗竭有关，也有人认为细胞内GSH耗竭时众多因素引起肿瘤细胞凋亡。相对于正常细胞，肿瘤细胞中GSH水平高，同时GSH需求量大，在理论上GSH合成抑制剂与结合剂单独使用可选择性地诱导肿瘤细胞凋亡，与其他抗肿瘤细胞协同使用可逆转肿瘤细胞的多药耐药性，提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，为提高肿瘤化疗的选择性和靶向性带来新的曙光。 

发明内容：

本发明的目的在于提供一系列2,5-双取代环戊酮类及其衍生物及其抗肿瘤活性。 

本发明涉及定义如下的通式Ⅰ的衍生物， 

其中 

Am为被单或二(C₁-C₄烷基)取代的胺基及其盐酸盐； 

或Am为C₆-C₁₀芳胺基及其盐酸盐，所述芳胺基可以被1-5个相同或不同的R₁任选取代； 

或Am为C₁-C₁₀直链或支链烷胺基、C₃-C₇环烷胺基； 

Z为C₁-C₁₀直链或支链亚烷基、取代的C₆-C₁₀亚芳基，所述亚芳基可以被1-4个相同或不同的R₃任选取代； 

n为0或1； 

R独立地选自羟基、卤素、羧基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C₁-C₄烷基、C₃-C₇环烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₃亚烷基二氧基、C₁-C₄烷氧基甲基、被单或二(C₁-C₄烷基)取代的胺基、C₁-C₄烷基磺酰基；