[发明专利]预防和治疗炎症的小分子多肽及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及生物医药领域，更具体地，涉及一种新型的、预防和治疗炎性疾病的小分子多肽，称之为H-RN。本发明还涉及所述多肽的制法和应用以及含所述多肽的药物组合物。

背景技术

眼部葡萄膜炎是一类临床常见、治疗棘手的免疫原性疾病，可破坏血眼屏障，引起眼内邻近组织的增生，从而导致白内障、黄斑水肿、继发性青光眼以及最终眼内组织损伤，致盲率高，严重影响患者的视觉质量和生活质量。在欧美国家，约有35％的葡萄膜炎患者出现不同程度的视力损害；国内葡萄膜炎致盲率为18.76％。

目前，葡萄膜炎的治疗方法主要是局部或全身使用非甾体类消炎药、激素和免疫抑制剂。然而，激素或免疫抑制剂不可避免存在一些严重的毒副作用，如白内障、高眼压、感染以及肾毒性等；而非甾体类消炎药局部刺激性强，且药物分子量大，因而眼部屏障的低通透性在一定程度上限制了药物在眼组织局部的有效浓度。此外，针对葡萄膜炎造成的各种病理结果如血管新生、组织增生等进行的药物筛选或对症治疗，往往只能相对减轻症状，而无法对葡萄膜炎的基础病变即亢进的炎性反应进行有效的抑制。

近年来，越来越多的生物制剂通过实验室或临床证实具有抑制眼部炎症的作用，包括抗氧化剂（如苯磷硫胺、N-乙酰半胱氨酸等）、植物提取物、抗细胞因子单克隆抗体（如IL-2受体α亚基单克隆抗体达珠单抗Daclizumab、抗TNF-α单克隆抗体英夫利昔单抗Infliximab）等。然而，这些生物制剂分子量大，体外合成方法复杂，存在制备过程中重组表达纯化工艺繁琐和内毒素残留等不足；且容易因蛋白构象以及修饰改变而导致生物学活性丧失；由于其分子量大，难以通过血眼屏障，需要经过反复玻璃体腔注射或者转基因等方法发挥抗炎的作用，存在组织损伤等严重并发症的风险。

在开发有效的眼部炎症抑制剂时，应充分考虑到眼科用药的特殊性。

第一，眼部存在多个解剖性和功能性的屏障。全身给药常常由于血-房水屏障和血-视网膜屏障而无法在眼组织局部达到足够的药物浓度；局部给药，如玻璃体腔注射，大于76.5kDa的大分子在理论上很难穿透视网膜作用于视网膜和脉络膜血管。

第二，药物在亲水的泪液、房水、玻璃体液中溶解的程度与其有效性呈正相关。

第三，基于上述主要原因，眼科用药的生物利用度很低；要使之提高，需加大给药的浓度。但高浓度药物的毒副作用较为明显，全身和局部均无法高剂量给药。

第四，目前虽然已经有一系列相对安全的内源性炎症抑制剂被先后证实，但由于其分子量较大且空间构象复杂，故在制备过程中存在重组表达纯化工艺繁琐和内毒素残留等不足。

多肽类炎症抑制剂与目前研究广泛的蛋白类炎症抑制剂相比具有合成方法简单、容易进行化学修饰、免疫原性低、溶解性好、生物利用率高、组织穿透性强、给药途径多样、价格低廉等突出优势。

因此，本领域迫切需要开发一种适于眼球组织的安全有效的小分子炎症抑制剂。

发明内容

本发明的目的是提供一种适于眼球组织的安全有效的可抑制眼部炎症的小分子多肽——H-RN多肽以及其片段、类似物和衍生物。

本发明的另一目的是提供含所述多肽的制法和应用。

在本发明的第一方面，提供了一种下式I表示的多肽，或其药学上可接受的盐

[Xaa0]-[Xaa1]-[Xaa2]-[Xaa3]-[Xaa4]-[Xaa5]-[Xaa6]-[Xaa7]

-[Xaa8]-[Xaa9]-[Xaa10]-[Xaa11]-[Xaa12]    (I)

式中，

Xaa0是无，或1-3个氨基酸构成肽段；

Xaa1是选自下组的氨基酸：Arg、Lys或Gln；

Xaa2是选自下组的氨基酸：Asn或Gln；

Xaa3是选自下组的氨基酸：Pro或Ala；

Xaa4是选自下组的氨基酸：Arg或Lys；

Xaa5是选自下组的氨基酸：Gly或Ala；

Xaa6是选自下组的氨基酸：Glu或Asp；

Xaa7是选自下组的氨基酸：Glu或Asp；

Xaa8是选自下组的氨基酸：Gly或Ala；

Xaa9是选自下组的氨基酸：Gly或Ala；

Xaa10是选自下组的氨基酸：Pro或Ala；

Xaa11是选自下组的氨基酸：Trp、Tyr或Phe；

Xaa12是无，或1-3个氨基酸构成肽段；